螺内酯在射血分数保留的心衰中,是利尿剂还

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螺内酯作用机理

1．多效性

螺内酯是一种前药，结构与醛固酮类似，是醛固酮的竞争性抑制剂。其在体内迅速代谢成两种主要活性代谢物，其中7α-硫代甲基螺内酯的半衰期为13.8h，坎利酮的半衰期为16.5h。二者通过在许多器官如肾脏、结肠、心脏、血管、中枢神经系统、棕色脂肪组织和汗腺中抑制（可逆）内源性醛固酮受体激动剂，达到了有效抑制盐皮质激素受体的目的。螺内酯的多效性现在也不能完全解释清楚（图1）。

图1螺内酯对心力衰竭的多效性

在肾脏，盐皮质激素的激活增加了肾小管基底膜外侧和远端上皮钠通道NA+/K+ATP酶通道的表达。此外，醛固酮使Na+重吸收增多并加重K+的损失。通过阻断这些作用，螺内酯起着排钠保钾的作用，对排尿量或利尿的影响更为复杂。

远端小管和集合管中的水转运决定排尿量，主要是由肾小管各段的通透性和髓质间质的渗透压梯度决定。因此螺内酯与利尿剂可以起到协同作用有效降低髓质张力。而螺内酯在单独（尤其是低剂量）使用时对髓质张力影响较小，因此，它甚至可能在对利尿没有明显影响的情况下产生利钠的效果。

2．螺内酯的剂量依赖性

螺内酯的利钠效果依赖剂量，然而，这主要是从肝硬化患者身上推断出来的。在心衰患者中，临床充血体征的短期改善仅在螺内酯剂量≥50mg时能观察到。RALES试验中采用25mg剂量螺内酯治疗，结果显示在HFrEF患者中的药物作用大部分是来自其非利尿方面的影响。此外，在纳入了急性心衰患者的ATHENA-HF试验中，mg螺内酯与0-25mg螺内酯治疗组在尿量、利钠肽水平降低或96h后充血症状改善状况的比较没有相关性。然而试验的随访期太短，可能无法有效评估螺内酯的利尿潜能。前药需要转化为其活性代谢物才能发挥作用，可能需长达1个月的时间才能达到峰值。

3．既往研究

RALES试验中使用螺内酯治疗NYHAIII/IV级、射血分数减少的心力衰竭（HFrEF）患者2年后，10名患者中仍有一位存活。与任何其他药物相比，这个数字都算得上是优秀。回顾过去15年间大量的治疗失败案例，TOPCAT试验中螺内酯的治疗仍然是能够提供给HFrEF患者的治疗最优策略。

TOPCAT试验的主要结果在统计学上不显著。然而对TOPCAT进行的事后分析发现，在患者资料、事件发生率及用药依从性方面存在显著的地域差异。这表明，在美国参与者中或在钠尿肽水平升高的HFpEF患者中的结果可能是阳性的，表明美洲的入伍人员更能代表HFpEF人群。螺内酯治疗使得这一人群在心血管死亡方面获益同时还降低了25%心衰住院率。

TOPCAT试验亚组分析

1．研究设计

研究主要评估了螺内酯对体重、利尿剂使用和肾功能的影响，以及它们对这些结果的后续影响；共分析了TOPCATAmericas亚组中名HFpEF患者（有症状的心力衰竭患者，左室射血分数≥45%）的数据，其中螺内酯组名患者，安慰剂组名患者。患者每天接受15mg螺内酯/安慰剂治疗，若4周后没有出现不良反应将剂量增加到30mg。对于钾和肌酐水平可接受的有症状的患者，4个月时可以将剂量上调至45mg。在每次随访时收集药物治疗数据。研究对不同组的数据采用了混合影响模型以确定心衰复发住院的决定因素。

2．研究结果

中位随访3年时，共发生例心衰住院事件。尽管螺内酯组在一开始减重更多，但12个月后两组体重轨迹重叠。螺内酯组患者每日使用呋塞米（-4.8%vs.+11.6%,P0.）和噻嗪类药物（-4.3%vs.+1.7%;P=0.）的剂量减少，两组ACEi/ARB剂量均减少（-13.1%vs.-7.3%;P=0.）。

血清肌酐含量随螺内酯剂量升高而升高（+12.5%vs.+3.5%;P0.），在时间模型中，袢利尿剂剂量（HR/变量倍增1.21;1.28;95%CI:1.04–1.40;P=0.）、肌酐（HR/变量倍增1.28;95%CI:1.04–1.40;P=0.）、ACEi/ARB的使用（HR0.82;95%CI:0.67–1.00;P=0.）均与心衰住院相关。在这些模型中，螺内酯（HR0.77;95%CI:0.62–0.96;P=0.）对心衰住院的影响持续存在。心血管死亡率和首次心衰住院时间的结果相似。

图2美国亚组患者中螺内酯的事件-利尿效应曲线

此外，螺内酯组的收缩压降低1.9mmHg，安慰剂组升高0.3mmHg（P=0.）；螺内酯组舒张压降低2.0mmHg，安慰剂组降低0.6mmHg（P=0.）。螺内酯没有影响心率（P=0.36）。

图3螺内酯对其他利尿剂的影响

3．研究总结

该结果是否反映了螺内酯的协同利尿作用，或是因其多效作用改变了心衰并不能从TOPCAT的数据中直接推断出。然而研究结果显示，螺内酯对心衰住院的效果在很大程度上不受影响，这意味着螺内酯的好处并非主要由利尿剂机制引起。这一观察表明，也许其他潜在疾病的缓解更有可能是螺内酯在HFpEF患者中获益的重要原因。

参考文献：

1.FrederikH.Verbrugge,KevinDamman.Spironolactone:DiureticorDisease-modifyingDruginHeartFailurewithPreservedEjectionFraction?EurJHeartFail.Aug19.

2.KalogeropoulosAP,ThankachenJ,ButlerJ,etal.Diureticandrenaleffectsofspironolactoneandheartfailurehospitalizations:aTOPCATAmericasanalysis.EurJHeartFail.May29.