心力衰竭合并肾功能不良患者心脏再同步治疗

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心力衰竭合并肾功能不良患者心脏再同步治疗的研究进展作者:蔡迟华伟

文章来源：中华心律失常学杂志,,18(05)

近年来，心脏再同步治疗(CRT)已逐渐成为伴有QRS时限增宽的中重度心力衰竭(心衰)患者心功能Ⅱ～Ⅳ级(NYHA分级)的有效治疗手段[1,2]。CRT不仅能有效改善心衰患者的心功能，逆转左室重构，还可显著降低其再住院率及病死率。临床上，慢性心衰患者常合并肾功能不良(RI)，然而，对于这部分患者能否从CRT中获益以及RI对CRT疗效有何影响，目前的研究结果尚不一致。如何在这一特殊人群中应用CRT已成为临床医生所关心的重要问题之一。

1心力衰竭与肾功能不良

随着人口老龄化及心血管病患者生存率的提高，慢性心衰合并RI的患病率逐年上升。由于缺乏相关的流行病学研究，目前对其患病率仍未形成统一的认识。CHARM研究中约35%的心衰患者合并中重度RI，而PRIME-Ⅱ研究中近1/2的心衰患者合并不同程度的RI[3,4]。REVERSE临床试验报道了约29%的心功能Ⅰ～Ⅱ级心衰患者合并RI[5]。

SOLVD临床试验结果表明在左心室射血分数≤0.35的心衰患者中，约1/3的患者合并中重度RI，且估算肾小球滤过率(eGFR)每下降10ml·min–1·1.73m–2，病死率将增加1%[6]。与此相似，McAlister等[7]报道了例门诊心衰患者，其中16%的心衰患者合并重度RI，40%的心衰患者合并中度RI，且肌酐清除率(Ccr)每下降1ml/min，病死率将增加1%。

此外，年1项荟萃分析纳入了16项临床研究共例心衰患者，该研究结果显示63%的心衰患者合并不同程度RI，29%的心衰患者合并中重度RI，随访1年，心衰伴不同程度RI患者的病死率为38%，心衰伴中重度RI患者的病死率高达51%，而肾功能正常的心衰患者中24%发生死亡，且血肌酐(Scr)每增高0.5mg/dl，病死率将增加15%，eGFR每下降10ml·min–1·1.73m–2，病死率将增加7%[8]。

由此可见，心衰与RI常伴随存在，尤其在中重度心衰患者中RI的患病率较高。多项研究已证实，无论心衰程度如何，慢性RI都会增加心衰患者再住院率及病死率。与心功能指标相比，肾功能水平在一定程度上更能预测心衰患者的临床预后，RI已成为心衰患者临床预后不良(包括住院时间延长、再住院率以及病死率)的独立危险因素[3,7,8]。

2CRT对心力衰竭患者肾功能的影响

目前，已有一些临床研究结果证实CRT不仅能改善心衰患者的心功能，降低其再住院率及病死率，还可通过改善血流动力学，从而显著地改善心衰患者的肾功能，后者则进一步改善心衰患者的临床预后。

MIRACLE随机临床试验首次报道了CRT可改善心衰合并中度RI患者的肾功能[9]。该研究将心衰患者分为肾功能正常组(eGFR≥90ml·min–1·1.73m–2)，轻度RI组(60ml·min–1·1.73m–2≤eGFR90ml·min–1·1.73m–2)和中度RI组(30ml·min–1·1.73m–2≤eGFR60ml·min–1·1.73m–2)，植入CRT后随机分为CRT开启组和CRT关闭组，随访6个月，结果显示，CRT关闭组的Scr水平显著升高，而CRT开启组则无明显改变。亚组分析结果显示，与CRT关闭组相比，CRT可使中度RI组eGFR明显增加及血尿素氮显著降低，而在肾功能正常组和轻度RI组中，CRT的肾功能改善作用则不明显。

此外，一些非随机临床试验也显示了相似的结果。Fung等[10]报道了85例植入CRT的心衰患者，随访3个月，CRT应答者的eGFR显著增加，而CRT无应答者的eGFR则明显降低，且eGFR增加或降低程度与左心室收缩末期容积缩小或扩大程度成正相关。Kimura等[11]报道了33例植入CRT的心衰患者，随访3个月，CRT应答者的eGFR同样较无应答者显著增加。

即使在术前已有RI的心衰患者中，术后3个月时CRT应答者的eGFR仍然较无应答者显著增加。上述两项临床研究表明，无论心衰患者CRT植入前是否伴RI，在CRT应答者中肾功能均会有改善，而在CRT无应答者中肾功能则会恶化。由此可见，CRT应答可能是心衰患者CRT术后肾功能改善的独立预测因素。

在CRT改善心衰合并RI患者生存率方面，Adelstein等[12]报道在心衰合并中度RI组中，与植入型心律转复除颤器(ICD)组相比，心脏再同步治疗除颤器(CRT-D)组不仅可改善心衰患者的心功能及肾功能，还可降低其病死率，而在重度RI组(eGFR30ml·min–1·1.73m–2)中，虽然心衰患者的心功能及肾功能同样得到改善，但在降低病死率方面，两者差异无统计学意义。

以上的临床研究表明，CRT不仅能改善心衰患者的心功能，还可改善其肾功能并在一定程度上阻止其恶化。其中，CRT应答可能是心衰患者CRT术后肾功能改善的独立预测因素，且肾功能改善程度在心衰合并中度RI组中最明显。

CRT术后肾功能改善的可能机制是：一方面通过增加心输出量进而提高肾灌注的前负荷，另一方面通过增加回心血量及降低中心静脉压，从而降低肾灌注的后负荷，并同时减轻肾脏淤血及肾髓质缺血性损伤。此外，CRT可降低过度激活的交感神经和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)系统活性，并通过逆转左室重构而降低血浆N末端B型脑钠肽前体(NT-proBNP)水平，从而减轻其对肾脏的不利影响，进而改善肾功能。

3肾功能不良对CRT反应性的影响

虽然CRT已被公认为中重度心衰的有效治疗手段，但临床上仍有约30%～40%的CRT植入患者无应答。多项临床研究结果已表明，植入CRT术前和术后的肾功能水平均是CRT应答及心衰患者临床预后的独立预测因素。

Shalaby等[13]回顾研究了例行CRT的心功能Ⅲ～Ⅳ级心衰患者，随访20个月，结果显示：与术前Scr正常组相比，当术前Scr在1.4～3.0mg/dl范围时，术后病死率及病死率联合住院率将显著升高，且术前Scr每升高0.1mg/dl，术后病死率将升高11%，病死率联合住院率将升高7%。VanBommel等[14]将例心衰患者按术前肾功能水平分为肾功能正常组，轻度RI组及中重度RI组，随访6个月，中重度RI组CRT应答率明显低于肾功能正常组及轻度RI组，而后两者间的CRT应答率差异无统计学意义。

随访26个月时，中重度RI组病死率明显高于肾功能正常组及轻度RI组，而后两者间的病死率差异同样无统计学意义。此外，Adelstein等[12]的一项研究结果表明心衰合并不同程度的术前肾功能水平使CRT-D应答率产生明显差异，与重度RI组相比，轻、中度RI组更能提高CRT-D应答率。在中度RI组中，CRT-D组的生存率明显高于ICD组，且eGFR每升高1ml·min–1·1.73m–2，生存率增加3%，而在重度RI组中，CRT-D组与ICD组间的生存率差异无统计学意义，两者生存率均较低。

在轻度心力衰竭研究中，同样发现术前RI可削弱CRT逆转左室重构的作用，从而增加CRT无应答率。REVERSE临床试验[5]将心功能Ⅰ～Ⅱ级心衰患者按术前肾功能水平分为肾功能正常组及RI组，植入CRT后随机分为CRT开启组和CRT关闭组，随访12个月，结果显示肾功能正常组应答率明显高于RI组，此差异在随访6个月时开始出现，一直持续到随访结束。

此外，CRT术后的肾功能水平也是CRT应答及临床预后的独立预测因素。在Fung等[10]的研究中，CRT应答者较无应答者的术前肾功能更差，经CRT治疗后，术前RI患者成为CRT应答者而肾功能改善，而术前肾功能较好者成为CRT无应答者其肾功能逐渐恶化，平均随访d，结果显示CRT术后肾功能稳定组的再住院率及病死率均低于肾功能恶化组。

综上所述，CRT术前和术后的肾功能水平均是CRT应答及心衰患者的临床预后的独立预测因素，即术前肾功能正常者及轻度RI者的CRT应答率及生存率均高于中重度RI者，而术后肾功能稳定者较肾功能恶化者更能获得良好的临床预后。因此，能否将肾功能指标进行准确量化是提高CRT应答及改善心衰患者临床预后的关键问题之一。

MADIT-CRT亚组研究[15]显示，当术前尿素氮/肌酐(BUN/Cr)比值18时，与ICD组相比，CRT-D组使心衰不良事件发生率或病死率降低54%，而当BUN/Cr比值18时，CRT-D组与ICD组相比在主要终点获益方面差异无统计学意义。术前BUN/Cr比值18在一定程度上可作为预测CRT应答及心衰患者的临床预后的重要指标，但纳入该研究的人群仅为心功能Ⅰ/Ⅱ级心衰患者，故该比值尚不能适用于所有的心衰患者。因此，对肾功能指标进行准确量化有待于更大规模循证医学证据。

4造影剂肾病

造影剂性肾病(CIN)通常定义为应用造影剂后48h内引起的肾功能损害，Scr较术前升高44μmol/L或升高25%以上，并且排除其他原因造成的肾损伤。普通人群CIN发生率为0.6%～2.3%，当患者合并充血性心衰及肾功能不良等危险因素时，其发生率会明显升高。CRT术中放置左心室导线前需应用造影剂以确定冠状静脉窦口位置及显影冠状静脉走行，当心衰合并RI患者植入CRT时其对造影剂耐受性较差，此时CIN发病率会显著升高。Cowburn等[16]的研究结果显示，14%(10/68)心衰患者CRT术后发生CIN，术前Scrumol/L者较Scrumol/L者更易发生CIN。

因此，对易发生CIN高危患者植入CRT时，在围术期采取相应预防措施就显得至关重要。术前静脉水化、水化联合碳酸氢钠及水化联合N-乙酰半胱氨酸(NAC)治疗已成为预防CIN的常规手段。术中应用非离子型、低渗及等渗造影剂(如碘克沙醇)可提高影像质量及降低肾毒性。术后应选择β-内酰胺类(如青霉素及头孢菌素)对肾脏毒性作用较小的抗生素预防感染。

5结论

慢性心衰合并RI是一种相互作用、互为因果的病理生理过程，临床上称之为心肾综合征，具有较高的发病率、心血管不良事件发生率及病死率。许多抗心衰药物都有可能加剧肾功能恶化，尤其是对于肾功能已发生损害的心衰患者，因此，心肾综合征患者在治疗上较困难，其临床预后不良。既往一些临床试验已证实CRT不仅可改善心衰伴RI患者的心功能，提高生活质量，降低病死率，还可同时改善其肾功能。其中，CRT应答可能是心衰患者CRT术后肾功能改善的独立预测因素。

反之，CRT术前和/或术后的肾功能水平是CRT应答及心衰患者临床预后的独立预测因素。此外，心衰伴RI时CIN发生率明显高于普通人群，围术期应采取积极措施以预防CIN。由于大多数随机临床试验未将心衰合并RI患者纳入试验组，故需要更多相关大规模随机临床试验来进一步阐明CRT在改善肾功能方面的作用以及肾功能水平对CRT疗效的影响。

中华心律失常学杂志

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