2015心脏病学之心力衰竭下

接上篇：?心脏病学之心力衰竭（上）

?RELAX试验（n=）发现，24周时西地那非并未改善老年HFpEF患者的最大运动耐量、6分钟步行距离、临床状态、生活质量、左心室重构或舒张功能。这些结果与以往的单中心研究发现相反。

近期Hoendermis等人发表于《欧洲心脏杂志》的单中心研究对使用西地那非治疗HFpEF伴相关肺高压的做法进一步提出质疑。52例HFpEF合并孤立性毛细血管后性肺高压患者随机接受西地那非和安慰剂治疗。24周时，西地那非没有降低患者肺动脉压力，也没有改善其他介入性血流动力学或临床参数，因此证实了RELAX研究关于HFpEF伴相关肺高压患者应用此药无获益的结论。

目前普遍认为HFpEF的发病机制是一氧化氮的生物利用度异常导致了肌细胞内环磷酸鸟苷（cGMP）的减少。因此西地那非无获益的可能解释是，HFpEF的发病在于cGMP的合成减少，而不是降解增加，故PDE5抑制剂西地那非无法达到治疗效果。因此我们很期待看到可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂（如利奥西呱）的试验结果。然而，SOCRATES-REDUCED的研究结果表明了调节sGC的做法存在很大问题，研究者发现vericiguat在HFrEF合并慢性恶化性心衰患者中未达到降低NT-proBNP的主要终点，但耐受良好。尽管亚组分析确实表明该药在10mg亚组中安全有效，但仍需进一步研究此类药物在慢性恶化性心衰患者中的作用。

最近公布的NEAT-HFpEF试验进一步对通过增加一氧化氮生物利用度提供净临床获益的范式提出了质疑。在这项美国国家心肺血液研究所赞助的试验中，例HFpEF患者随机接受6周单硝酸异山梨酯（剂量递增，从30mg到60mg再到mg/天）或安慰剂治疗，之后交换治疗方案，维持6周。有趣的是，每个受试剂量中HFpEF患者的活动水平均低于安慰剂组，且生活质量及次极运动耐量（submaximalexercisecapacity）均未改善。研究者未发现年龄、性别、心衰病因、脑钠肽水平和血压各亚组之间存在相互作用。

那么除单硝酸异山梨酯之外的其他一氧化氮供体（如无机亚硝酸盐或硝酸盐）能否改善HFpEF患者病情呢？有证据显示无机亚硝酸盐或硝酸盐能够增加运动中的一氧化氮生物利用度。NEAT-HFpEF研究的发现再次强调了HFpEF与HFrEF的病理生理学存在显著差异。

四、血管性水肿和ACEI

虽然ACEI导致的血管性水肿非常少见，但却可能是致命的，且目前没有公认有效的治疗方法。血管性水肿多与ACEI对缓激肽降解的抑制作用及由此导致的缓激肽活性增加有关。一项比较皮下注射艾替班特与标准治疗效果的2期研究（n=27）发现，艾替班特仅用8小时就使ACEI诱发的上消化道血管性水肿完全消失，标准治疗则用时27小时。这些结果表明缓激肽受体拮抗剂能够更加迅速的完全消除ACEI引发的血管性水肿。

五、饮酒与心衰风险

过量饮酒与心功能障碍和酒精性心肌病有关。然而，适量饮酒与心衰风险的关系存在争议。ARIC研究评估了例无心衰志愿者的酒精摄入情况，平均随访24年，例男性和例女性发生心衰。每周饮酒7单位（1单位=14g酒精）的男性的心衰风险低于节制饮酒者（HR=0.80;95%CI,0.68–0.94;P=0.），这一“前瞻性”效应在女性受试者中减弱（HR=0.84;95%CI,0.71–1.00;P=0.05）。在重度饮酒人群中，男性与女性节制饮酒者的心衰风险没有差异。这些结果提示适度饮酒可能与心衰风险较低有关。

六、慢性心衰的基因治疗：失望

通过基因转移实现心肌再生是治疗心衰的新方法。心肌细胞的钙循环异常是中、重度心衰的明显标志，其中一个关键因素是肌浆网钙离子ATPase2a（SERCA2a）的活性和表达不足，此分子能够将钙离子从胞质泵入细胞内贮存，如肌浆网内。临床前试验已经表明心肌细胞中SERCA2a的表达增加可使钙循环正常化，并且SERCA2a基因导入可逆转大型动物模型的心功能。CUPID2试验纳入了例接受了冠状动脉内的转基因（）或安慰剂（）治疗的严重心衰患者。主要终点是心衰相关住院和心衰恶化（包括全因死亡或移植）。结果两组患者的主要终点和次要终点均没有差异（HR=0.93;95%CI,0.53–1.65;P=0.81）。试验期间没有安全事件发生。该结果与小型研究CUPID的结论相互矛盾，但是尚无学者对此阴性结果做出明确解释。有人认为基因治疗的疗效可能与剂量、注射方式、疗效持久性、载体（这里是腺病毒）和启动子（巨细胞病毒）类型以及靶点有关，希望这些阴性结果不会使基因治疗方面的研究停滞不前。

七、苄硝唑与Chagas心肌病治疗

Chagas病（别名南美洲锥虫病）是拉丁美洲常见的寄生虫病，且与该地区最常见的非缺血性心肌病有关。25%急性感染克氏锥虫的患者在20-30年后可发展成Chagas心肌病。抗锥虫治疗对Chagas心肌病的疗效尚未得到证明。BENEFIT试验在例Chagas心肌病患者中评估了口服苄硝唑（一种抗锥虫药物）vs.安慰剂的疗效。患者服药40-80天，平均随访5.4年。主要预后是从治疗至死亡、复苏室性心动过速、植入起搏器或ICD、心脏移植、新发心衰、卒中或其他血栓事件的时间。尽管苄硝唑治疗明显降低了血浆中的寄生虫含量，但对主要预后没有明显影响（HR=0.93;95%CI,0.81–1.07;P=0.31）。对阴性结果的可能解释包括T.cruzi的遗传变异、观察时间不足或者心脏病晚期治疗无效。

文献：Theyearincardiology:heartfailure.EHJ.3January

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