中药新药用于慢性心力衰竭的临床研究技术指

中药新药用于治疗慢性心力衰竭的临床研究技术指导原则

（征求意见稿）

慢性心力衰竭（简称心衰）是一组复杂的临床综合征，为各种心脏疾病的严重和终末阶段，严重影响患者的生活质量和寿命。欧美流行病学数据显示成人心衰患病率为%～2%，并随年龄增加而增长，70岁以上可达0%[,2]。我国对35～74岁城乡居民共人随机抽样调查的结果显示[3]：心衰患病率为0.9%，其中男性为0.7%，女性为.0%，女性高于男性（P0.05）；随着年龄增加，心衰的患病率显著上升（P0.0）。据我国部分地区42家医院例心衰住院病例所作的回顾性调查发现[4]，其病因以冠心病居首，其次为高血压，而风湿性心脏瓣膜病比例则下降；各年龄段心衰病死率均高于其它心血管病。

自20世纪90年代以来，心衰的治疗发生了重大的转变[5]，从旨在改善短期血液动力学状态转变以改善患者预后为目标的长期修复性策略。近些年来，心衰诊疗指南不断更新，促进了心衰整体治疗水平的提高。血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素II受体拮抗剂（ACEI/ARB）、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、利尿剂等药物治疗及心脏再同步化治疗/埋藏式自动复律除颤器（CRT/D）、植入左心室辅助装置（LVAD）、外科手术修补、瓣膜置换、心脏移植及干细胞治疗等非药物治疗方法的应用，极大地改善了心衰患者的预后和生活质量。如何进一步降低心衰患者病死率、再住院率，提高生存质量，减轻经济负担，是现代医学不断追求的目标，已成为全球研究热点。基于中医药对心衰治疗的不断规范[6]和独特优势[7]，研发用于治疗心衰中药新药具备了深厚的基础。

新药临床试验的主要目的是通过不同的临床试验探索或者确证新药对目标适应症的一个或几个方面的作用，得出药物有效性和安全性证据。不同药物有着不同的药理作用特点，同时研究过程中又有着不同的研究阶段、分期，因此每个独立的临床试验均需确定不同的试验目的以回答不同的临床问题。由于试验目的不同，临床试验设计也应有区别。因此，临床试验前，应充分了解药物处方特点、研究基础，根据疾病的特点和临床实际，确定合理的临床试验目的。根据试验目的，在考虑临床试验难易程度和临床可操作性的基础上，确定科学、合理和可行的临床试验方案。临床试验设计应注重观察试验药品的作用特点，体现药物上市价值。

（一）临床定位

心衰的治疗的目标定位可以是降低心衰的病死率和/或再住院率，也可针对心肌重构的机制，防止和延缓心肌重构的进展，也可是改善症状、提高生活质量。开发用于治疗心衰中药新药的临床定位一般可从以下几个方面来考虑[8]：

.降低病死率和再住院率若进行以降低病死率和再住院率（心衰及其他心血管事件）为主要终点的临床研究，需要有足够多的病例数和较长的试验周期，观察期一般至少年以上。

2.改善心肌重构或心功能导致心衰发生发展的基本机制是心肌重构，若以改善心肌重构或心功能为主要中间指标进行临床研究，不仅应涉及左室射血分数（LVEF）及心脏大小等超声心动图指标，还应考虑B型脑利钠肽（BNP）/N-末端原脑利钠肽（NT-ProBNP）等神经内分泌因子。

3.改善临床症状，增加运动耐量，提高生活质量心衰因心功能低下通常以呼吸困难、乏力和水肿为主要临床症状，导致活动耐量受限，严重影响患者生活质量。以改善相关临床症状、增加运动耐量、提高生活质量为目标，是对心衰近期治疗效果的最直接体现。

对于不同临床定位的中药新药，在临床试验受试者选择、疗程与观察时点、给药方案、主要疗效指标等方面，由研究者制定体现药物自身特点的具体研究方案。

（二）试验分期

不同试验分期需要解决的问题不同，临床试验设计有所不同。

.Ⅰ期临床试验作为初步的临床药理学及人体安全性评价试验，观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。该类药物预期用于心衰患者，故一般具有心血管活性，因此在进行一般项目观察时，特别建议观察心血管效应，如心率、血压、心电图，必要时可考虑血流动力学以及凝血功能等指标。

2．Ⅱ期临床试验作为探索性试验阶段，可有多个研究目的，如剂量探索研究、中医适应证候探索研究、不同类型心衰适应症探索研究、不同原发疾病心衰适应症探索研究、心衰不同疾病阶段适应症探索研究等。临床试验有效性研究应遵循由易到难的原则，可首先考虑观察心衰严重度分级低的患者，对药物疗效有初步认知后，再考虑纳入心衰严重度分级高的患者。

3．Ⅲ期临床试验作为验证性试验阶段，在目标适应症范围、剂量基本确定的基础上，可以适当扩大人群的年龄、合并症等试验范围。一般应符合随机、双盲、对照的试验设计要求。心衰患者多为老年人，在保证安全和符合伦理学的情况下，Ⅲ期临床试验可适当放宽年龄限制。

（三）诊断标准

.西医诊断标准

根据基础心脏病的病史及典型的心衰症状/体征，采用二维超声心动图及多普勒超声定量分析心脏结构及功能各指标，区别射血分数降低的心衰、射血分数保留的心衰和射血分数中间范围的心衰诊断。左室容量及LVEF测量推荐采用改良Simpson法。

诊断心衰可参考《中国心力衰竭诊断和治疗指南》[5]、《ESC：急慢性心力衰竭诊断和治疗指南》[9]，其中心功能严重度的分级参照美国纽约心脏协会[NYHA]心功能分级标准[0]。

2.中医辨证标准

心衰的中医辨证分型及辨证要点可参考《慢性心力衰竭中医诊疗专家共识》、《慢性心力衰竭中西医结合诊疗专家共识》[6,]，亦可根据药物的特点、目标适应症特点，采用教材或专著等行业内公认的标准，并具有临床可操作性。

（）气虚血瘀证

主症：气短/喘息、乏力、心悸。

次症：①倦怠懒言，活动易劳累；②自汗；③语声低微；④面色/口唇紫暗。

舌脉：舌质紫暗（或有瘀斑、瘀点或舌下脉络迂曲青紫），舌体不胖不瘦，苔薄白，脉沉、细、涩或虚无力。

（2）气阴两虚血瘀证

主症：气短/喘息、乏力、心悸。

次症：①口渴/咽干；②自汗/盗汗；③手足心热；④面色/口唇紫暗。

舌脉：舌质暗红或紫暗（或有瘀斑、瘀点或舌下脉络迂曲青紫），舌体瘦，少苔或无苔或剥苔或有裂纹，脉细数无力或结代。

（3）阳气亏虚血瘀证

主症：气短/喘息、乏力、心悸。

次症：①怕冷和/或喜温；②胃脘/腹/腰/肢体冷感；③冷汗；④面色/口唇紫暗。

舌脉：舌质紫暗（或有瘀斑、瘀点或舌下脉络迂曲青紫），舌体胖大，或有齿痕，脉沉、迟、无力。

具备主症2项，次症2项，结合舌脉，即可诊断。

（4）兼证

痰饮证：①咳嗽/咯痰；②胸满/腹胀；③面浮/肢肿；④小便不利。

舌脉：舌苔润滑，或腻，或有滑脉。

具有上述症状项，结合舌脉，即可诊断。

（四）受试者选择

．纳入标准根据试验目的、处方特点及临床前试验结果制定适宜的纳入病例标准，包括心衰患者的LVEF水平、心功能分级、原发疾病、是否经手术或器械治疗、中医证候等。所有的病例选择应符合医学伦理学要求。应注意患者的年龄要求，建议一般选择8岁以上的患者，年龄上限可根据药物特点及研究分期适当放宽。

2．排除标准排除病例标准需根据药物特点、目标适应症情况，考虑有效性、安全性及伦理学等因素合理制定。

一般应排除急性心衰或慢性心衰急性加重期患者，除非是以急性加重期为研究对象；合并其他严重心血管疾病，包括：急性冠脉综合征（30天内）、心源性休克、药物难以控制的高血压（收缩压≥80mmHg和/或舒张压≥0mmHg）、Ⅱ度Ⅱ型以上窦房或房室传导阻滞未置入起搏器治疗、难以控制的恶性心律失常、肥厚梗阻性心肌病、急性心肌炎、肺动脉栓塞、严重瓣膜疾病等；严重肝肾功能不全者；甲亢等严重内分泌疾病者；严重贫血者；精神病患者；妊娠及哺乳期妇女；恶性肿瘤患者；对试验药物可疑或明确过敏；近2个月内参加其它研究者。

（五）中止/退出标准

根据心衰疾病特点，制定符合伦理学要求的试验中止/退出标准和紧急处理措施。在临床试验过程中，应密切观察患者服药后的反应，如出现心衰急性加重需急诊处理或再住院，应考虑中止/退出试验，并进行相应的紧急处理，保证受试者安全。

（六）对照选择

结合药物自身特点和优势，可采用安慰剂对照，或选择公认已知有效的药物对照，或选择作用相似的同类药物中疗效确切的药物作为对照，进行优效、非劣效或等效性设计。

（七）导入期、疗程与观察时点设计

导入期设置应充分考虑药物自身特点，除非以急性加重为研究对象，否则应规范心衰药物治疗2~4周；但对于已进入药物规范治疗阶段的慢性心衰稳定期患者，或初次诊断慢性心衰，或射血分数正常的心衰，可以不设导入期。

根据药物处方特点、临床定位和临床试验目的等，设计合理的疗程与观察时点。根据试验目的及疗程的不同，决定是否进行随访以及随访的方式；若以心血管事件的发生为主要疗效指标，有必要进行长期随访。

（八）有效性评价

根据药物的临床定位，确定临床试验的主要疗效指标和次要疗效指标，同时设计时需注意疗效指标之间相互支撑。

.病死率治疗心衰的主要目标就是提高生存率，因此病死率可作为首选的主要终点事件。

2.心衰再住院试验过程中因心衰再住院，可以作为临床试验主要终点或次要终点的一部分。此外，心衰患者出现呼吸困难、水肿等急性加重情况需在急诊就诊，根据研究设计也可计入终点事件。

3.超声心动图指标采用二维超声心动图及多普勒超声，定量分析心脏结构及功能各指标，为评价治疗效果提供客观指标。

4.神经内分泌指标常用脑钠肽（BNP）或N末端B型钠尿肽（NT-proBNP）。

5.运动耐量评价运动耐量的评定包括心肺运动试验、活动平板或踏车次极量分级运动试验及6分钟步行试验等，采用6分钟步行试验距离评价心衰患者运动耐量，安全可靠[2]。有条件者，可选用心肺运动试验测定运动峰耗氧量。

6.临床症状/体征疗效评价临床症状和体征是疾病表现最基本的资料，也是反应治疗效果最直观、最易获得的指标。对心衰患者呼吸困难和水肿等症状的改善，可重点







































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