聚焦长城会nbsp炎症反应与慢性充

讲者：医院黄怡

整理：张莉涓

心力衰竭（CHF）是各种心脏疾病的最终结局，也是心脏病治疗的最后战场。中国心血管病报告指出，我国人群心衰患病率为0.9%，目前心衰患者至少万，有症状的进展性CHF患者1年病死率高达45%。CHF被预言为21世纪心血管疾病的世界性难题。

病理生理学机制

心力衰竭神经体液的代偿和失代偿

随着对心力衰竭病理生理学机制的认识，该方面的研究也不断深化，从最初的“泵衰竭”模型发展到了“神经素”模型。年，Levine等在心衰患者体内发现了炎症细胞因子，引起人们对炎症反应与慢性心衰研究的兴趣。近年来，越来越多的证据表明，炎症反应是心力衰竭重要的病理生理学机制之一。在炎症反应过程中，各种细胞通过产生炎症介质，促进了心力衰竭的进展和恶化。

CHF时炎症介质来源

心力衰竭是涉及到多器官的系统炎症疾病，心力衰竭中炎症细胞因子水平的升高反映了炎症反应的激活，这些细胞因子除了来源于心肌本身（心肌细胞，心肌中的内皮细胞、成纤维细胞等）外，还可以来源于循环中的白细胞，血小板：内皮细胞、肺泡上皮细胞、肝脏等。不管细胞来源如何，研究表明，心力衰竭时持续的炎症反应均独立于心力衰竭的病因学，代表了心力衰竭共同的病理学特征，也可能是共同的病理生理学机制。

炎症反应激活的原因

1、血流动力学改变和氧化应激

首先机械负荷过重和切应力可以诱导几种细胞因子的表达如单核细胞趋化蛋白-1、白细胞介素-8；其次，缺氧和缺血是炎症细胞因子如肿瘤坏死因子-a、白细胞介素-1、白细胞介素-6的强有力的诱导者。

2、TLRs通路的激活

Toll样受体（Tolllikereceptors,TLRs），是固有免疫系统中的主要病原模式受体之一，TLRs通路的激活在全身炎症反应和天然防御免疫中起重要作用，但过度的TLR应答会引发抗炎与致炎间失衡导致机体损伤。TLRs存在于心力衰竭的炎症反应中，可能代表了炎症和感染之间的桥梁。

3、微生物抗体和微生物

已知自身免疫和各种微生物及微生物抗体的产生在扩张性心肌病、缺血性心肌病以及动脉粥样硬化的病理学过程中发挥作用，这种机制在心力衰竭中促使炎症反应的发生。微生物抗原可能通过分子模拟诱导了心肌损伤。尽管目前没有证据表明慢性心力衰竭中的炎症与任何特异性微生物有关，但是任何病因的再发感染，尤其是肺部，可以潜在地作用于并且进一步加剧心力衰竭的系统炎症反应。

4、内毒素假说

细胞因子可能产生于来自肠道细菌的内毒素。心力衰竭患者由于肠壁充血，可能诱导固有细菌增殖以及内毒素移位和（或）释放入血。目前认为，心力衰竭中肠道微循环和屏障功能的紊乱，即“渗漏”的肠壁促使了细胞因子的产生，从而使心功能恶化。

5、神经体液的激活

血管紧张素II本身是一种强大的促炎症因子，可以激活循环中的白细胞，通过合成粘附分子、趋化因子等参与白细胞黏附至活化的内皮细胞：醛固酮同样参与了炎症反应，在大鼠模型的研究中表明，输注醛固酮可以导致淋巴细胞、单核细胞和内皮细胞的激活，诱导黏附分子和趋化因子的产生。神经激素和炎症可能相互作用，共同促进了心力衰竭的进展。

心力衰竭时炎症介质种类

与慢性心力衰竭病理生理学过程有关的主要炎症因子有，肿瘤坏死因子-a（TNF-a）、白介素-1、白介素-6、白介素-10、白介素-18、核因子-kb（NK-kb）、Fas配基（FasL）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1），黏附分子（ICAM-1、VCAM-1）、C-反应蛋白。

心力衰竭中系统炎症的作用

1、促炎因子的有利作用

作为早期预警系统的一部分，在损伤发生的早期提供抗细胞凋亡的保护信号，限制损伤范围。

某些促炎因子（TNF、IL-1）可以上调锰超氧化物歧化酶（MnSOD）——自由基清除剂、热休克蛋白（HSPs）——细胞保护剂的基因表达，在保护心脏抵抗氧化应激、缺血、再灌注损伤过程中扮演重要角色。激活核因子kB（NF-kB），后者具有细胞保护作用。

2、系统炎症的不利影响

炎症反应的主要功能是保护机体受暴露的感染或其他刺激的伤害，只有当炎症反应过度激活或细胞因子网络失去平衡时，才开始发挥有害作用。在心力衰竭中，各种炎症介质可能通过各种机制诱导心肌收缩功能障碍、心肌重构、心肌细胞凋亡等，直接作用于心力衰竭的病理过程。

1）细胞因子

细胞因子对心肌细胞的直接毒性作用：刺激心肌细胞凋亡和肥大，对细胞外基质金属蛋白酶（MMP）的直接刺激导致心脏重构；在心脏组织产生氧自由基；刺激其他促炎症细胞因子的产生（如IL-1、IL-6）；直接改变心肌细胞内的钙离子代谢，促使合成黏附分子和急性期蛋白等。在心力衰竭病理生理过程中起重要作用的细胞因子有TNF-a、IL-1和IL-6等。

2）趋化因子

趋化因子是一类具有趋化性的细胞因子家族，可能直接（如聚集和活化浸润的白细胞）和间接（如调节凋亡、纤维化和血管生长）促进心力衰竭。其中单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）表达增加被认为与慢性心力衰竭有关。

3）粘附分子

慢性心衰时交感神经兴奋性增强，RAS被激活，AngII分泌增加，研究证实AngII在体外通过内皮细胞上调细胞黏附分子（ICAM-1）和血管细胞黏附分子（VCAM-1）表达，在体内也促进可溶性细胞黏附分子（sICAM）释放。此外，NF-kB、TNF-a、CRP等均能诱导ICAM-1表达。ICAM-1通过介导细胞间相互作用和细胞因子的生物活性，刺激平滑肌细胞增生，致血管内皮功能损坏，使心肌细胞和内皮细胞凋亡，产生细胞毒性，抑制心肌收缩，使心肌细胞纤维化，参与慢性心衰发展。有研究表明，慢性心衰患者血浆ICAM-1水平明显增高，与心衰的严重程度呈明显相关性。

4）核因子kB（NF-kB）

NF-kB是诱导炎症细胞因子产生的最重要的一个核转录因子，在细胞内多种细胞因子刺激下可引起NF-kB激活，它的激活能够刺激炎症细胞因子的基因转录，诱导心肌细胞生长或细胞凋亡；在慢性心力衰竭患者中发现心肌细胞NF-kB转录活性增强，一定条件下还促进心肌重构的发生。

5）NO

NO在心力衰竭的病理生理机制中发挥着关键作用，它可以抑制缺血/再灌注损伤、抑制炎症、阻止左室重构、发挥对心脏的保护作用，但过量的NO以及NO和活性氧（ROS）共存是有害的。心力衰竭中NO的过度产生不仅使心脏处于炎症氧化应激状态，而且处于亚硝酸盐应激状态。内源性NO可能通过调节心肌从代偿性重塑转向失代偿，从而促进心力衰竭。

6）C反应蛋白（CRP）

CRP是急性炎症时的一种常见的急性时相蛋白，由TNF-a、IL-6、IL-1等炎性因子刺激肝脏产生。在正常情况下，CRP只以微量的形式存在于健康人的血液中，但在急性感染、炎症、损伤6~8h内迅速升高，机体一旦恢复，CRP又迅速下降。CRP不仅是一个炎症因子，其本身还是一个致炎因子，炎性细胞含有CRP受体，在血管内皮炎症病灶中含有大量的CRP沉积，沉积的CRP能活化炎性细胞，通过炎症细胞因子的作用，引发血管内皮损伤，血管缺氧、痉挛、发生心肌缺血等事件，最终导致CHF发生或加重。

7）Fas和Fas配基

Fas是细胞质膜中一种细胞因子受体，FasL是一种肽类细胞因子家族成员，当FasL与Fas结合时能够启动细胞凋亡过程。有研究发现Fas水平随着慢性心力衰竭程度的加重而增高，分析显示，高水平Fas是慢性心力衰竭患者的独立预后因素，说明Fas诱导细胞凋亡可能参与了慢性心力衰竭发生发展的过程。但另有研究表明心肌过度表达FasL也可能导致心肌中等肥厚、炎症、纤维化。因此，Fas和FasL在慢性心力衰竭中究竟扮演何种角色尚需要进一步研究。

8）炎症反应与心源性恶病质

慢性心力衰竭不仅直接影响心脏，还影响胃肠道、肾脏和骨骼肌肉等其他脏器和系统。心源性恶病质发生率约为5~15%，18个月死亡率高达50%。主要变现为严重的体重减轻、厌食、肌肉和脂肪组织丧失以及肝脏对葡萄糖和脂质代谢的改变，也是患者预后不佳的独立因素之一。心源性恶病质是多种细胞因子、神经肽、应激激素和脂质代谢的中间产物等综合作用的结果。TNF-a、IL-a和IL-6等已被证明与蛋白水解和脂质代谢改变（如增加蛋白水解作用和抑制蛋白脂肪酶活性）、肌肉萎缩、肌肉细胞凋亡和体重下降等密切相关，因此，炎症反应在心源性恶病质中发挥着关键的作用。

心衰时非特异性抗炎治疗研究

目前针对心力衰竭免疫炎症激活进行的非特异性抗炎治疗研究取得了一些进展，显示了对心力衰竭进行抗炎治疗有着极大的前景。目前的研究有如下几个发方面。

1、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）

在很多免疫介导的疾病中使用过IVIG，比如皮肌炎，原发性血小板减少性紫癜，多发性硬化症等，在这些疾病的治疗中都显示出了有益的作用。IVIG对细胞因子网络有着双重的效果，它能降低炎性细胞因子并且能升高抗炎性细胞因子的水平，从而能修复慢性心力衰竭中细胞因子网络的不平衡性。虽然其确切机制还不明了，分析可能的机制有：中和细菌抗原性和超抗原、自身抗体中和、阻断FC受体、削弱白细胞附着内皮细胞的功能，减少细胞凋亡等，有小型研究显示IVIG能提高慢性心力衰竭患者的左心室射血分数和降低N段心房利钠肽水平。

2、免疫调节治疗

用“VC血液治疗系统”，将心衰患者血样暴露于体外联合理化应激因子下处理，然后将处理的血样注射回体内，该血样可启动或促进细胞程序性死亡，巨噬细胞识别并吞噬凋亡细胞是TNF-a、IL-1β、IL-18等炎性细胞因子减少及IL-10等抗炎细胞因子增多，使心衰患者的炎性因子与抗炎因子间的不平衡趋于平衡，这种方法对慢性心力衰竭的治疗显示出很好的前景。最近的一项研究发现将这种方法与标准的治疗方法相结合对心衰患者进行治疗，可使NYHA-II级CHF患者2年的死亡率及心血管住院的风险降低39%，这些研究结果显示免疫调节治疗心衰其前景令人鼓舞。

3、他汀类药物

他汀类药物除了具有单纯的降脂作用外，还有免疫调节和抗炎作用，包括抑制炎性细胞向病变处迁移以及大量炎症因子的释放，抑制平滑肌细胞增殖，进而促进斑块稳定，改善血管内皮的功能，抑制细胞凋亡，降低患者急性相反应蛋白（CRP）的水平等作用。斯堪的纳维亚（北欧）辛伐他汀生存研究（4S）表明，接受辛伐他汀治疗的患者不仅改善存活率，更减少未来发生心力衰竭的风险，显示了他汀类药物将可能具有更广泛的临床用途。

4、调控核因子（NF-kB）

有动物实验显示：阻断NF-kB的活性能提高老鼠的心脏功能和生存率，并且能抑制心脏肥厚，逆转心室重塑，阻断MMP-9的激活，但并不改善心肌的炎症反应，也有实验显示全身性的抑制剂NF-kB的激活能促进血管损伤和动脉粥样硬化，最后能产生有毒的效应。尽管如此，抑制NF-kB的激活仍展示出引人注目的前景，特别是当致炎性细胞因子已经被激活后，对心室重塑和心力衰竭有显著的效果。现在通过抑制NF-kB来治疗心力衰竭的研究也越来越多，但是尚无能够特异性针对心肌或内皮细胞的NF-kB的药物用来治疗心力衰竭。

5、己酮可可碱

一种黄嘌呤的衍生物，它具有非特异性抗炎和免疫调节作用，能抑制TH1型细胞因子的产生，如TNF-a和IL-6，能增加TH-2型细胞因子的生成，如IL-10，己酮可可碱已经被证明在心力衰竭的治疗中能发挥非特异性的抗炎作用。已有实验发现在标准治疗的基础上加用己酮可可碱可在进一步改善心力衰竭症状和体征的同时，降低循环中TNF-a和CRP等炎症标志物的水平。

小结

心力衰竭综合征是一个连续的过程，一些损伤机制激活组织细胞一系列结构和功能的改变，最终导致心脏重构。近年来的一些研究表明，炎症反应在慢性心衰的发展过程中起到了推波助澜的作用，细胞因子级联反应的过度表达促使了心力衰竭疾病的进展。然而，对慢性心衰患者非特异性抗炎治疗的结果却令人失望，说明单一成分的炎症调节因子并非治疗的可行目标。今后，研究更广谱的抗炎治疗对心力衰竭是否有额外的治疗价值，还有待于更多的临床实验来证实。

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