proc natl aead sci usa

在临床研究方面,最近几年的研究报告显示,无论是由于缺血性还是扩张型心肌病所引起的进展性心力衰竭,患者的血浆tnf-α

充血性心力衰竭的细胞因子机制

国外医学2000年第21卷第2期

陈亚丽 王士昌

摘 要:充血性心力衰竭是一个病理生理机制复杂的临床综合征,近年来研究表明,细胞因子在心力衰竭发生发展过程中起着重要作用

关键词:充血性心力衰竭;细胞因子;病理生理机制

@@充血性心力衰竭(chf)是以疲乏、气短,充血,恶液质为特征的综合征,这些症状是与组织的低灌注,水钠潴留以及神经内分泌的作用密切相关人们不断对chf病理生理机制进行研究认为chf不仅以水钠潴留为特征,而且随着心肌的缺失及心肌纤维化的进展,以心脏疾病恶化为特征神经内分泌从“适应性代偿”阶段到“失代偿”的转化更容易解释在chf中复杂的血流动力学、心脏功能、代谢改变等一系列诸多问题目前,在chf的病理机制中又引入了细胞因子学说,这一学说缩短炎症与神经内分泌激活的距离,并认为由细胞因子与神经内分泌激活所导致的血管收缩性物质过度表达共同使chf进一步恶化加速心脏功能的抑制细胞凋亡,触发炎症反应,造成恶液质及代谢的改变[1]因此,细胞因子在chf发生发展中的作用日益受到人们的重视现综述如下:

l细胞因子概述细胞因子是由机体免疫细胞和非免疫细胞合成的,分泌调节细胞生理功能的小分子多肽,具有高效性、多向性及内生性的特点,包括白介素(1l)、干扰素(1nf)、集落刺激因子、转化生长因子和肿瘤坏死因子(tnf)等能够产生细胞因子的细胞称为源细胞,包括巨噬细胞、中性粒细胞、成纤维细胞、内皮细胞以及平滑肌细胞等源细胞在接受诱导性刺激后分泌细胞因子,细胞因子发挥其生物学效能,除了比较少见的对靶细胞的直接细胞膜作用以外,必须和相应的受体结合,通过受体后效应将信息传递给细胞核,使多种基因表达增强或抑制,最终导致蛋白质合成与细胞功能发生变化,因此细胞因子在疾病的发生、发展中起着重要作用许多证据显示细胞因子通过多种机制来调节心血管功能,例如细胞因子可以促进左心室重塑、解离心肌β-肾上腺素能受体、诱导心脏收缩功能失调[2]其中与chf发生密切相关的有肿瘤坏死因子α、β(tnf-α、β),白介素1、2、6、8(1l-1、2、6、8)及其可溶性受体,inf等

2细胞因子对心血管功能的影响目前,细胞因子对心血管功能影响的研究较多,结论比较确切的有tnf-α、il-1、il-2、il-2r和il-6

2.1tnf一系列的实验性研究均发现tnf对心血管功能有重要的调节作用,但研究的结果不尽相同有的研究发现,给狗注射结合性人类tnf-α,心脏功能逐渐下降;但另有一些研究如murry和freeman[3]给狗注射结合世人类tnf-α后,在最初的几分钟内左心室的收缩功能是增加的,但在随后的几小时内其收缩功能明显下降和心肌的tnf-α均是增高的,相应地其可溶性tnf受体如stnf-rⅰ(p55)和stnf—rⅱ(p75)也是增高的[4]说明tnf与chf的心功能抑制是相互关联的但同时必须强调,tnf-α对心肌的作用而导致心肌损伤及功能失调,不过在所有的细胞因子中,tnf在能由细胞因子所解释的心力衰竭病理生理机制中的作用是最显著的—些动物试验结果显示,增高的tnf-α是和增加的肺血管的渗透性、肺水肿、扩张型心肌病的进展有关,在一个鼠的由嗜心肌病毒所致的心肌炎模型中,经注射结合性人类tnf-α,观察到病毒向心肌组织集中,并引起心肌的坏死,细胞浸润,进而引起心肌炎的恶化[5],另有一些研究显示升高的tnf-α与心力衰竭的恶液质,贫血,肾素-血管紧张素系统(ras)的激活有关升高的tnf-α在调节淋巴细胞、血管内皮细胞和血管平滑肌细胞的no的代谢中起重要作用有报告显示tnf-α可降低mrna对血管内皮细胞结构型no合成酶(cnos)分泌的控制作用,增加巨噬细胞、血管内皮细胞和血管平滑肌细胞分泌诱导型no合成酶(inos);并能增加血管平滑肌的过氧化离子的产生,这种物质能减低no的半衰期[6]

2.21l-1已有研究显示il—1可以独立调节心脏功能,如okusawa等—次性将il-1β注入家兔体内在60min内导致家兔动脉压力下降:另有研究发现用il-1预处理鼠心肌后心肌收缩力减弱;但有证实,il-1对基础收缩功能没有影响,能减弱异丙基肾上腺素刺激心肌细胞所产生的收缩效应目前己知no和血管紧张素ⅱ(aⅱ)均能直接调节心脏功能,而且il-i可以增加i-nos在心肌中的表达no、aⅱ和il-1这三者之间是否存在某种关系,uichi等[7]实验证实aⅱ可以增强il-1诱导的鼠心肌no的分泌,说明细胞因子与ras以及no之间存在着一定的相关性,因此,il-1不仅可以独立也可以和其他因素协同来调节心脏的功能

2.31l-21l-2是一个潜在的免疫刺激性多肽能够放大免疫系统对抗原的反应自动免疫已经被认为是扩张型心肌病主要的病理生理机制,涉及到细胞和体液免疫反应体液免疫的作用是增高的免疫球蛋白及抗心肌抗体沉积于心肌组织中,造成心肌的损伤在实验性自动免疫心肌炎中,心肌的损伤被认为是被活化的t淋巴细胞所介导的il-2不仅通过免疫反应来影响心脏的功能,而且在动物实验中发现il-2可以以一种浓度的依赖性的、可逆的方式抑制心肌乳头肌的收缩性,这种直接的收缩力减低的效果也是通过心肌no分泌所实现的[2]

2.4可溶性白介素2受体(sil-2r)blun等研究证实急性心肌梗死的患者有较高的sil-2r水平,特别是在心力衰竭和低射血分数时更是如此而且肌酸磷肌酶(cpk)水平,低的射血分数,高的sil-2r之间存在显著正相关,具有诊断性意义升高的sil-2b水平也与美国纽约心脏病学会(nyha)心功能分级之间存在显著的相关性,与运动耐力时间存在负相关[8]limas等认为sil-2r水平可以作为扩张型心肌病以及具有严重血流动力学疾病中的t淋巴细胞活性的指示物而且高水平的sil-2r是和疾病的严重程度相关的,如与低的射血分数(ef),高的左心室舒张末期压力,低的心输出量相关[9]

2.51l-6研究表明,il-6也能独立调节心脏的功能动物试验显示il-6能抑制心脏乳头肌收缩功能,这种抑制作用足以浓度依赖性的、可逆的方式进行的,no合成酶抑制剂nc-甲基-l-精氨酸能阻断这种使心肌收缩力减弱的作用,而l-精氨酸能递转ng-甲基-l-精氨酸的抑制作用,说明il-6所介导的心肌收缩的抑制作用是通过心肌的no合成途径而实现的[2]lommi等[10]在分析chf患者血流动力学指标与细胞因子之间关系时发现:il-6与左、右心室充盈压是呈正相关的,相反它与左心室功能及心输出量是呈负相关的,因此,il-6的浓度可以间接反映chf患者的血流动力学指标[10]

3细胞因子调节心脏功能的机制

3.1细胞因子调节心脏收缩功能的机制有些研究已经着手探讨细胞因子导致心脏功能失调的细胞内信号机制例如mann等[11]证实低至中等浓度的(≤200u/m1)人类重组型tnf-α可导致一个快速的、可逆的细胞内ca2+的收缩峰的下降,而且不受nc抑制剂及二十烷(eicosanoid)依赖性信号通道的影响:il-1β可以快速抑制鼠心室肌的电压依从性ca2+内流,从而抑制心肌的收缩这说明细胞因子也可以通过非no途径影响心脏的收缩功能在finkel的研究中,通过连续给予高浓度(≥1000u/ml)的人类重组型tnf-α,发现在离体的鼠乳头肌或猪、兔的心室肌出现迅速的可逆的收缩功能下降,而且这种下降能被no合成酶抑制剂所逆转细胞因子所致的心肌收缩力下降的急性效应不伴有收缩性或舒张性ca2+活性的变化,而是出于no所介导的肌丝对ca2+敏感性的下降,这种no合成酶在心肌中表达的是结构型nos即cnos在细胞因子的慢性效应(心室肌持续暴露于细胞因子环境中几小时)中,finkel等[2]发现微血管、血管内皮、血管平滑肌、心肌的诱导型no合成酶inos表达增加而且细胞因子(包括il-1,il-6,tnf,inf-r)也能增加一些必需蛋白质的合成以便能最大效能发挥inos的活性[12]另有几个报告的数据显示在心肌、微血管、内皮细胞增加inos的表达是和炎症细胞的渗透相伴而生的、在心肌中由inos所诱导产生的no通过以下可能的途径影响心脏的功能:(1)no可以显著地逆转由β-肾上腺素能刺激心肌的收缩性反应[3]:(2)通过激活no-依赖性的鸟苷酸环化酶而增加细胞内的环—磷酸鸟苷(cgmp),以及非cgmp依赖性的no效应影响心功能[14]:(3)no可与o2-反应生成氧化硝基离子(on00-),它再分解为毒性更大的oh和n02,引起组织细胞损害:(4)no使三羧酸循环中的一些限速酶及辅酶夫活,抑制线粒体呼吸,影响组织细胞能量代谢[15]

3.2细胞因子调节心脏功能其他机制chf是和心室的形态及体积的变化相伴而生的,这个过程称为重塑心室机械张力增加可以通过心肌滑动及心肌肥大引起重塑;而神经内分泌的激活可通过心肌肥大及间质增生引起重塑,起初这个过程是一个适应性代偿过程,增加每搏输出量,降低室壁张力,这个过程如果不能逆转,将出现失代偿反应如增加氧耗量、心肌缺血、损害心肌收缩力,导致室壁节律运动障碍,加速了chf的发生发展能够引起重塑的神经内分泌因子包括内皮素、aⅱ、去甲肾上腺素、几个生长因子等,其中aii虽引人注目,由肾素释放,血管紧张素转换酶(ace)转化而生成的过程为形成aⅱ的主要途径,任何影响肾素释放、ace活性的因素均影响aⅱ的形成,从而间接影响重塑过程[16]tnf和li-ⅰ能促进肾素的分泌,并且能够阻断aⅱ刘肾素分泌的抑制效果,因此,可以认为tnf和il-ⅰ在调控肾素-血管紧张素系统中起着重要的内分泌作用另有研究发现[16],tnf-α与血浆肾素活性在chf中均升高,而且两者之间存在正相关这些均提示细胞因子通过调控ras的分泌,间接地参与心脏重塑的过程来影响心脏的功能在研究细胞因子所介导的心肌收缩功能失调的问题时,人们发现细胞因子的信号途径是和β肾上腺素能信号途径的细胞内成分相互作用的,使β-肾上腺素能受体的数目减少;使β-肾上腺素能受体的亲和力下降;并且可以减少环-磷酸腺苷(camp)的产生和增加camp的降解,虽然具体的机制仍未完全阐明,但足以说明细胞因子通过对β肾上腺素能信号途径的作用影响心脏功能[17]4展望chf是一个非常复杂的综合征,受到很多因素的影响,除了神经内分泌系统、自主神经系统的影响以外,从掌握的资料来看,细胞因子对chf的发生发展的确作用很大,它的研究有可能为chf的治疗开辟一条新途径,我们可以推测,应用细胞因子的抗体、可溶性受体、结合蛋白以及受体拮抗剂可以使chf停留于某一阶段,甚至使恶化的心功能得以逆转(全文见pdf)

作者单位:陈亚丽(河北医科大学第三医院心内科())

王士昌(河北医科大学第三医院心内科())

参考文献:

[1]shan k,kurreleyer k,lefa y et al.the role of cytokines in disease progression in heart failure.current opinion in cardiology,1997;12:218～223

[2]finkel ms, oddis cv, jacob td et al. negative inotropje eft ects of cytokines on the heart mediated by nitric oxide. science, 1992;257:387～389

[3]murray dr, freeman gl. tumor necrosis factor-α induces a biphasic effect on myocardial contractillity in conscious dogs. circ res,1996;78:154～160

[4]feffari r, bachetti t, confortini ri et al. tumor necrosis factor soluble receptors in patients with various degress of congestive heart failure. circulation,1995;92:1479～1486

[5]yaraada t, matsumori a, sasayama s.therapeutic effect of antitumor necrosis factor a antlhody on the murine model of viral myocardltis induced by encephalomyocarditis virus. circulation, 1994;89:846～851

[6]yoshizumi m, perralla ma, bumett jcj. tumor necrosis factor down regulates an endothelial nitric oxide synthase mrna by shortening its half-life. circ res,1993;73:205～209

[7]uichi 1,yoshikazu m, yasuhirokawa m et al. angiotensin ⅱ augnents eytokine-stimulated nitric oxide synthesis in rat cardiac myoeytes. cirulation,1995;92:2683～2689

[8]manger ma, jonhnson b, amberg et al. circulating concentrations of prninflammatory cytokines in mild or moderate heart failure seeondary to ischemic or idiopathic dilated eardimyopathy. am j cardiol,1996;77:723～727

[9]limas cj, goblenherg if, lnias c. soluble interleukin-2 receptor in patienls with dilated cardiomyupathy. circulation,1995,91:631～634

[10]lommi j, pulkkit k et al. haemodynamie, neuroendocrin and metabolic correlates of circulating cytokine concentration in congestive heart failure. emr heart j,1997;18:1620～1625

[11]liu s, schreur kdg. protein-mediated suppression of l-type cae2+ current by interleukin-1 βin cultured rat venlricular myocytes. am j physiol,1995;268:c339～c349

[12]kelley ra, balligand jl, smith tw, nitric oxide and cardiac function. cite res,1996;76:363～380

[13]shun w, xu x, ochoa m et al. role of nitric oxide in the regulation of oxygen consumpion in consious dogs. cire res, 1994;75:1086～1095

[14]gross wl, bak ml ingwall js et al nitric oxide regulates rat heart contractile reserve and inhibits cratine kinase. proc natl aead sci usa,1996;93:5604～5609

[15]祝善俊,宋跃明,李隆贵,et al.心力衰竭时心肌能量代谢的初步研究.中华心血管病杂志,1995;2 (23): 104

[16]karnran m. the pathophysiolngy of advaned heart failure. am heart j,1998;135:s16～s225

[17]ungureanu ld, balligand jl, kelly ra et al. myocardial contractile dysfunction in the systemle inflammatory respone syndrome: role of a cytokin-indueible nihric oxide synthase in cardiac myoeytes, j mol cell cardiol,1995;27:155～167