医心评论吴书林心力衰竭的新靶点研究进

文/吴书林

编者按：心力衰竭在临床上以肺循环和(或)体循环淤血以及组织血液灌注不足为主要特征，随着医疗水平的不断提升，治疗策略也越来越多样化，心衰的新靶向性药物，双效血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂和非甾体激素受体拮抗剂在治疗方面凸显出优势，减少住院率。通过抑制G蛋白偶联受体激酶2，以心脏β肾上腺素能信号通路为靶向的治疗，使用抗抑郁药物帕罗西汀比标准治疗更能够提高心功能。提高SERCA2a的活性方式有两种，一种是AAV-SERCA2a基因治疗，另一种则是增加其泛素化修饰。而以非编码RNA为治疗靶向，抑制miR-a，加强对IncRNAs的理解也有助于治疗心衰。如BGP-15这样的小分子口服后，也具有作为心衰治疗靶点的价值。

心力衰竭（心衰）是全球范围内的公共健康问题，每年患病人数大约为37.7百万。在过去的30年，对心衰病理生理机制认识的提高以及药物治疗的进展极大地改善了射血分数减低心衰患者的预后，降低了住院率和死亡率。这些进展促使指南作出相应的治疗推荐，包括β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂等的应用。然而，尽管遵循指南药物治疗的目的是阻断心衰发展的神经体液机制，可延缓疾病的进展和心衰所致的死亡，但是，它们并不能治愈心衰，心衰仍然是住院患者最常见的病因，而几乎50%的患者在诊断心衰后的五年内死亡。作为各种心脏疾病早期和/或终末期的临床表现，现阶段仍需要更加深入的探索心衰的发生发展机制并发展革新的治疗策略。本文主要讨论心衰的一些新靶点及相应的治疗策略。

一、以心衰的病理生理特征为靶向的新型药物

1.双效血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂

LCZ是一种双效血管紧张素受体和脑啡肽酶的抑制剂，由缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂sacubitril组成。这种联合简称为ARNi（angiotensinreceptor-neprilysininhibitors,ARNi）。临床研究发现LCZ预防心衰进展和死亡优于现行标准的血管紧张素转化酶抑制剂（依拉普利）治疗。而且，与依拉普利治疗组相比，接受LCZ治疗的患者因心衰住院和需要重症监护的人数更少。

2.非甾体激素受体拮抗剂

非甾体激素受体拮抗剂Finerenone正式为人所知称为BAY94-。来自IIa期临床研究的数据表明，Finerenone和螺内酯一样有效降低氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）。更重要的是，Finerenone可降低低钾和肾功能恶化的风险。在心衰合并糖尿病和/或慢性肾病的患者，Finerenone与醛固酮拮抗剂eplerenone同样有效减低NT-proBNP水平，但同时中度降低死亡率和心血管病住院率。

二、通过抑制G蛋白偶联受体激酶2，以心脏β肾上腺素能信号通路为靶向的治疗

心衰患者G蛋白偶联受体激酶2（Gprotein-coupledreceptorkinase2,GRK2）的活性和表达水平升高，其通过失活和下调肾上腺素能信号，导致心肌收缩力受损，促进细胞死亡，从而引起心衰进展。临床前的动物实验发现，通过病毒介导的基因治疗抑制GRK2，可改善心功能和衰竭心脏的形态学参数。帕罗西汀（paroxetine）是一种抗抑郁药，近来被发现可抑制GRK2。心梗后两周的老鼠给予帕罗西汀管理可改善心功能，减少纤维化并保留左室结构。而且，与现行的标准治疗（β受体阻滞剂）相比，帕罗西汀具有更大的获益。其它的一些小分子化合物如M和Gallein通过抑制GRK2-Gβγ发挥类似的作用。

三、以受损的心肌收缩力为治疗靶向

心肌细胞钙离子运输异常是心衰病理生理机制的一个关键因素。SERCA2a泵负责兴奋-收缩偶联过程中钙离子的重吸收。心衰动物模型以及人衰竭的心肌均提示SERCA2a活性和表达减低。因此，正常化心肌SERCA2a的活性可能有助于改善心衰。临床前的动物实验证实了这一推测。随后通过腺相关病毒（adenoassociatedviral,AAV）作为载体进行临床试验也表明，AAV-SERCA2a基因治疗增加SERCA2a蛋白水平，安全并改善心衰患者的心功能。但是，近期公布的国际多中心临床研究（CUPID-2）结果显示，AAV-SERCA2a与安慰剂相比没有不同。另外一种提高SERCA2a活性的方法是增加其泛素化修饰。近期识别的小分子N可增加SERCA2a泛素化修饰。急性N治疗提高鼠心衰模型SERCA2a泛素化水平和心肌收缩力。omecamtivmecarbil是心脏特异性肌球蛋白激动剂。它加速肌球蛋白向肌动蛋白结合状态由弱变强的转变，因此增加心肌收缩。临床前研究表明肌球蛋白激动剂增加收缩功能和心输出，不增加心肌耗氧。

四、以非编码RNA为治疗靶向

1.microRNAs

microRNAs（miRNAs）是一类小的非编码RNA，直接作用于相应的mRNAs，通过降低或翻译阻遏调节基因表达。研究发现，miRNAs参与钙稳态失衡、收缩力、适应性心脏生长或心肌增生等。钙转运缺陷是心衰的重要特征，SERCA2a调节肌浆网对钙离子的重吸收，但该作用被miR-25所抑制。在鼠的心衰模型中，通过阻滞miR25可改善收缩力并修复SERCA2a活性。miR-a由α肌球蛋白重链基因编码，调节心肌张力和收缩力。抑制miR-a能改善心肌肥厚、减弱纤维化并提高心功能。

2.长链非编码RNAs

长链非编码RNAs（longnon-codingRNAs,IncRNAs）是长度超过个核苷酸的转录体。越来越多的证据表明IncRNAs在细胞进程中发挥作用。IncRNAs可调节心肌梗死（Novlnc6）、心律失常（KCNQ10T1）、心衰（Mhrt）和心肌肥厚（Chrf）等。深入理解IncRNAs在心脏发生和疾病发生发展中的作用有助于发现新的心衰治疗靶点。

五、其它小分子

BGP-15是压力诱导热休克蛋白70的共诱导剂。心衰合并房颤的老鼠给予BGP-15口服管理后，减少了心律失常发作和纤维化，改善心功能。I类和IIa类组蛋白去乙酰化酶（histonedeacetylases,HDACs）均被发现参与调节心脏重塑。临床前研究发现抑制HDACs可减弱或逆转压力负荷引起的左室肥厚。基于HDACs抑制剂对心肌重塑的影响，其具有作为心衰治疗靶点的潜在价值。

总结

心衰的治疗仍然极具挑战，随着年龄增长和慢性心脏疾病的生存状况得到改善，其发生率持续增加。现行药物可延缓心衰进展和死亡发生，但是社会面临的医疗负荷依然严峻。这些问题促使我们需要更加深入地探索一些新的或潜在的有价值的心衰治疗靶向。

吴书林

医院；主任医师，医学博士。医院、广东省心血管病研究所所长，中山大学兼职教授；硕士、博士研究生和博士后导师。任中华医学会心电生理和起搏分会常委，中国生物医学工程学会心律分会副主任委员，中国医师协会心血管内科医师分会常委，广东省医学会心血管分会副主任员，广东省介入性心脏病学会副理事长，《中华心血管病杂志》、《中华心律失常学杂志》、《中国介入心脏病学杂志》、《中国心脏起搏与心电生理杂志》、《中华医学杂志(中文版)》编委等。

来源：《医心评论》年02期

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