热点文章程翔心力衰竭的免疫调节治疗

　　随着我国社会老龄化的问题日益突出，心力衰竭发病率持续上升，已成为21世纪最重要的心血管病症。在有症状的慢性心力衰竭患者中，针对已知的病理生理学机制进行干预治疗如应用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂或血管紧张素受体拮抗剂（ARB），部分患者的临床预后仍然不佳，提示可能存在其他潜在机制。因此，探索心力衰竭的新机制并寻找新治疗靶点以改善慢性心力衰竭患者的症状和临床预后十分必要。

　　早在17世纪，临床医生已经认识到了炎症介质在心力衰竭的病理生理过程中的重要性。在之后的三个世纪中，心力衰竭时炎症介质的作用都没有得到确证。近年来，随着研究的深入，越来越多的学者开始 　　传统上认为细胞因子由免疫系统合成，但最近一些研究发现，在心肌组织内的所有有核细胞，包括心肌细胞本身，都可以在不同类型的心脏损伤刺激下合成一系列细胞因子。细胞因子包括促炎细胞因子和抗炎细胞因子两大类。其中，在心力衰竭领域研究较为深入的促炎细胞因子包括：肿瘤坏死因子（TNF）超家族（包括肿瘤坏死因子样凋亡诱导物TWEAK）、白细胞介素1（IL-1）超家族（包括家族成员IL-18）以及IL-6、IL-17等；抗炎细胞因子如IL-,2。

　　研究发现，心力衰竭所引起的许多综合征都可以用促炎细胞因子的生物学效应来解释。换言之，当这些促炎细胞因子过表达时可以模拟一些心力衰竭的表型，如进展性左室功能障碍、肺水肿、左室重塑、胚胎基因表达以及心肌病等。据此，学者们提出了心力衰竭的“细胞因子假说”，这一学说认为在心力衰竭进展过程中，心脏内和外周循环中的内源性细胞因子级联反应至少部分地介导了心脏损伤，促进了心力衰竭的发生发展3。正如神经激素的作用一样，细胞因子的作用可能代表了一种生物学机制，而这种机制介导了心力衰竭的恶化。在不同病因所致的心力衰竭中，促炎细胞因子所发挥的作用也有所不同。现已证实，心力衰竭中炎症介质介导的有害作用可能包括：导致左室功能障碍、肺水肿、心肌病、骨骼肌血流减少、内皮功能障碍、厌食症和恶液质、受体与腺苷酸环化酶解耦联、胚胎基因激活和心肌细胞凋亡等4。炎症介质不仅能够引起左室功能的下降，同时也能影响心力衰竭病程中的左室重构，具体机制包括：①心肌细胞生物学的改变：如心肌细胞肥大、收缩功能异常、胚胎基因表达；②细胞外基质的改变：如金属蛋白酶活化、基质降解、纤维化；③进行性心肌细胞丧失：凋亡和坏死。此外，肾素-血管紧张素系统和细胞因子网络之间存在相互作用，参与介导了病理性心脏重塑的发生，共同促进心力衰竭的发生发展。

　　免疫细胞同样参与心力衰竭的发生发展。CD4+T淋巴细胞又称辅助性T淋巴细胞（TH），是机体免疫应答中最重要的一群细胞。TH细胞能识别抗原提呈细胞表面的Ⅱ类主要组织相容性抗原分子（MHC-Ⅱ）结合的抗原片段，活化、增殖、分化和释放细胞因子，参与细胞免疫应答。此外，活化的TH细胞还提供B淋巴细胞活化的第二信号，促进抗体的合成和分泌，参与体液免疫应答。近年来，淋巴细胞在免疫介导的心肌损伤和心室重塑中的重要角色已被逐步揭示。临床上发现心力衰竭患者体内存在TH1细胞功能亢进、调节性T细胞（Trg）功能缺陷及B细胞功能增强等免疫功能失衡，动物实验也证实了上述细胞功能失衡参与了心力衰竭的发生发展。

　　促炎细胞因子水平的升高能够引起多种心力衰竭表型，而及时有效地拮抗或抑制促炎细胞因子能够潜在逆转其带来的有害效应，改善心衰患者的心功能及生活质量。因此，各国学者开始探索各种以炎症介质和免疫调节为靶向的治疗手段5,6，主要包括：①在转录和翻译水平拮抗促炎细胞因子引起的生物学效应：如应用己酮可可碱、沙利度胺、泼尼松等；②使用生物制剂靶向拮抗促炎细胞因子：如应用可溶性TNF-α受体依那西普、抗TNF-α单克隆抗体英夫利昔单抗、IL-1受体拮抗剂阿那白滞素；③免疫调节策略改变炎症介质水平：如抗氧化疗法、免疫吸附疗法、静脉注射免疫球蛋白或干扰素、他汀治疗等。

促炎细胞因子的转录和翻译抑制

　　己酮可可碱（Pntoxyfyllin）是一种能够抑制TNF-α转录和翻译的黄嘌呤衍生药物，它是首个在临床试验中被证实对心力衰竭患者有益的免疫调节药物。Sliwa等7-9先后应用己酮可可碱在慢性心力衰竭患者中进行了3个临床试验，结果均一致提示其能够改善心力衰竭患者的纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级和左室射血分数（LVEF）。不论是缺血性还是非缺血性心肌病患者，ACEI和β受体阻滞剂是否达到最优化治疗，不同NYHA心功能分级的心力衰竭患者均可从己酮可可碱治疗中获益。尽管在这些研究中发现，心力衰竭患者心功能的改善伴随着血浆NT-ProBNP、TNF-α和Fas水平的下降，但这并不意味着两者之间存在因果关系。事实上，己酮可可碱是一种非特异性的磷酸二酯酶抑制剂，它对心脏的有益作用可能与该药的免疫调节作用并不相关，具体机制有待进一步研究。

　　沙利度胺（Thalidomid）是另一类在抑制TNF-α的合成方面有效的药物。它选择性地抑制单核细胞TNF-α的合成，但不影响IL-1β、IL-6或粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的合成。在一项开放性剂量升级研究中，沙利度胺在低剂量时是安全有效的10。然而，在两名患者中（50mg/d和mg/d）观察到了该药物的剂量依赖性毒性。在维持12周的治疗后，该药使心力衰竭患者6分钟步行距离有所增加，并且有改善LVEF和生活质量的趋势10。在一项安慰剂对照研究中，研究人员纳入了56名心功能Ⅱ~Ⅲ级、LVEF＞40％的缺血性或非缺血性心肌病患者，在给予大于mg/d的沙利度胺治疗12周后，患者的LVEF增加，左室舒张末期容积减小11。其中，沙利度胺对LVEF的改善在扩张型心肌病（DCM）患者中更为显著，该类患者能耐受更高剂量的沙利度胺。由于沙利度胺能够增强CD8+T细胞的活性，提高血浆IL-12水平，同时具有抗血管新生的作用，这些特性可能会限制其在心力衰竭治疗中的应用。

　　糖皮质激素如地塞米松、泼尼松被认为主要在翻译水平抑制TNF-α的生物合成，但它们也可以在转录水平抑制TNF-α的合成。Parrillo等12首次在DCM患者中研究了此类药物的作用，该研究随机给予名患者泼尼松（60mg/d）或安慰剂治疗。治疗3个月后，研究者观察到给予泼尼松治疗组有53％的患者LVEF有超过5％的升高，而对照组仅有27％的患者LVEF有显著改善（P=0.）。虽然该研究并未检测特异性细胞因子的水平，但数据提示特发性DCM患者在每日给予大剂量泼尼松时可能会改善心功能。

应用生物制剂的靶向拮抗细胞因子疗法

　　靶向性抗细胞因子治疗曾被寄予厚望，但大规模临床试验的结果却以失败告终。依那西普（Etanrcpt）是重组TNF受体融合蛋白，可以与TNF-α结合使之功能失活。自一项入选对象为18例中度心力衰竭患者的双盲、安慰剂对照研究显示依那西普治疗心力衰竭具有较好的疗效后13，一项大规模临床试验RENEWAL研究14分别在美国和欧洲展开，分别称为RENAISSANCE研究和RECOVER研究。该临床试验共纳入心力衰竭患者例，其中大部分是轻度到中度心力衰竭患者，结果显示依那西普对心力衰竭患者的住院率和病死率无明显改善14。对该项临床试验的结果分析，其失败的原因归结为：①前炎症细胞因子在慢性心力衰竭的病理生理过程中可能并无有害的作用；②该研究所用依那西普剂量还不足以中和TNF-α的水平；③该研究所针对的靶点尚不足以有效阻断心力衰竭中激活的庞大炎性介质网络（如IL-1β、IL-6等）14；④依那西普具有内源性生物活性，在某些情况下可以充当TNF-α的激活剂15。在一个病例报告中，依那西普作为载体蛋白稳定TNF-α并导致外周循环中TNF-α的蓄积16。有研究证实，依那西普与TNF形成的复合物不能保持长时间的紧密结合，而是以极快的速率（约ms）解离17。上述作用虽能促使依那西普对心力衰竭早期产生短暂抑制作用，但随后可长期稳定地激活TNF-α，充当其激活剂。

　　另一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验ATTACH研究18，采用静脉给予抗TNF-α嵌合抗体英夫利昔单抗(Infliximab)治疗例心力衰竭患者被提前终止试验。虽然英夫利昔单抗可以降低患者循环中C反应蛋白和IL-6的浓度，但短期英夫利昔单抗治疗不能改善预后，大剂量（10mg/kg）英夫利昔单抗治疗反而使心力衰竭患者死亡和住院的复合终点发生率增加18。分析其可能原因如下：①英夫利昔单抗可以和膜表面表达的TNF-α结合，在有补体存在的情况下可引起细胞溶解；②英夫利昔单抗虽能在心力衰竭早期对促炎细胞因子产生短暂抑制作用，但随后可长期稳定的激活TNF-α，充当其激活剂；③TNF-α在慢性心力衰竭的病理生理过程中可能并无有害的作用。

　　本课题组19的研究结果可能有助于解释上述两个临床试验的结果。我们通过免疫组织化学染色显示急性心肌梗死（AMI）后大鼠心肌细胞自身可以产生和分泌TNF-α、IL-1β、IL-6等细胞因子。英夫利昔单抗可能靶向结合表达TNF-α的心肌细胞。在心力衰竭的治疗过程中，衰竭心肌细胞表达的TNF-α作为抗原可以与英夫利昔单抗形成抗原-抗体复合物，通过激活补体溶解心肌细胞。因而大剂量（10mg/kg）英夫利昔单抗治疗反而增加心力衰竭患者死亡和住院复合终点发生率。而依那西普可能足够中和循环中的TNF-α，但不足以中和心肌组织局部表达的TNF-α，所以RENEWAL研究得出阴性结果。

心力衰竭的免疫调节策略

　　目前已有多种免疫调节策略被用于治疗心力衰竭，包括抗氧化疗法、免疫吸附疗法、静脉注射免疫球蛋白或干扰素及使用他汀治疗等。

静脉注射免疫球蛋白或干扰素

　　静脉注射免疫球蛋白的确切保护机制尚不清楚，可能包括阻断补体受体，中和自身抗体，调节细胞因子的活性，激活补体的抑制性受体等。到目前为止，大部分应用静脉注射免疫球蛋白（IVIG）疗法的研究均在心肌炎或非缺血性的DCM患者中进行。McNamara等20首次在10名心肌炎和急性心肌病的患者中证实了IVIG疗法对心力衰竭的有益作用。一项双盲、安慰剂对照研究选择了20名心功能Ⅱ~Ⅳ级的缺血性或非缺血性心力衰竭患者，连续6个月每月给予一次IVIG治疗后发现，无论是缺血性还是非缺血性心力衰竭患者，左室射血分数均显著提高21。这种获益与IVIG的系统性抗炎作用密切相关，表现为IVIG组患者的IL-10、IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra）和可溶性TNF受体水平均有所上调。其后的随访观察发现，在终止研究后一年IVIG组的LVEF有所下降22，这提示IVIG维持治疗策略需要一段较长的时间，而这一点已经在其他慢性炎症性疾病中观察到。此外，由于潜在的副作用和高昂的花费，特定心力衰竭患者的选择也十分必要。

　　初步的研究显示，在肠道病毒或腺病毒持续存在相关的心功能障碍患者中使用干扰素β（IFN-β）能够消除病毒并显著改善心功能23。随后进行的Ⅱ期临床试验BICC研究评估了使用干扰素β-1b（IFNβ-1b）治疗腺病毒、肠道病毒和/或细小病毒持续存在相关的DCM的疗效24。总共名DCM患者按1:1:1比例随机分入三组：IFNβ-1b高剂量治疗组（隔天皮下注射万IU），IFNβ-1b低剂量治疗组（隔天皮下注射万IU）和安慰剂组，共治疗24周。结果显示，IFNβ-1b治疗组与安慰剂组相比，显著降低病毒负荷的一级终点。此外，IFNβ-1b治疗组患者12周时NYHA心功能分级和24周时生活质量均显著改善，但目标参数如超声心动图、血流动力学和6分钟步行试验均无明显改善。因此，IFNβ-1b的治疗策略对心力衰竭患者是否有益目前尚无定论。

免疫调节治疗

　　免疫调节治疗（IMT）是应用一种医学设备VCA自体血液处理系统（ClacadSystm，VasognInc.）在体外将血液样本暴露于生理化学应激原中，随即将处理过的血样通过肌内注射的方式输入同一患者体内的疗法。研究发现，IMT可诱导受试者体内促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1β）合成减少以及抗炎细胞因子（如IL-10）合成增加，纠正心力衰竭患者机体炎症介质网络的失衡。4年，Torr-Amion等25对73名中度心力衰竭患者给予IMT治疗，发现与安慰剂相比，IMT组患者的住院率以及死亡率均有所下降，而且IMT组患者的不良事件发生率也因生活质量和心功能的改善有所下降。基于早期令人鼓舞的研究结果，同一研究小组在名心功能Ⅱ~Ⅳ级的缺血性或非缺血性DCM患者中进行了ACCLAIM研究26。结果显示，IMT组与安慰剂组相比在一级终点（即因任何原因造成的死亡或因心血管疾病而入院）上并没有显著差异。然而，在既往无心肌梗死病史和NYHA心功能为Ⅱ级的心力衰竭患者两个亚组人群中，应用IMT能够使主要终点事件发生率分别降低39％和26％26。这一结果提示，IMT可能成为既往无心肌梗死病史的心力衰竭患者和/或轻度心力衰竭患者（心功能Ⅱ级）的潜在有效治疗方法。

免疫吸附治疗

　　在不少特发性DCM患者及其亲属当中能够检测到多种针对各种心脏蛋白的自身抗体，包括抗肌膜蛋白（如肌钙蛋白），线粒体酶（如ADP-ATP载体），热休克蛋白（如HSP70）、表面受体（如β1肾上腺素能受体）和毒覃碱受体的自身抗体27。在动物实验中发现，针对β1肾上腺素能受体、肌钙蛋白I等的自身抗体均能够诱发DCM。免疫吸附（immuno-adsorption，IA）技术，是指使患者的血浆通过含有抗IgGκ、IgGλ轻链和IgG重链的固定抗体的吸附柱，以去除自身抗体。Wallukat等28首次证明用这种方法可以有效去除循环中抗β1-肾上腺素能受体的抗体，并使DCM患者的NYHA心功能分级得到改善。随后在其他小型试验研究证明，短期血流动力学也得到改善，左室舒张内径显著降低。多项临床研究提示，使用免疫吸附后继之给予IgG替代治疗（IA/IgG）对DCM患者的症状、心肌功能以及血流动力学状态均有改善作用29。同时在给予IA/IgG的DCM患者中也观察到心肌炎症的减轻。已证明IA/IgG能够显著减少DCM患者心肌的HLA-II类抗原的表达，3个月后CD4+和CD8+淋巴细胞数量减少，患者的心功能状态得到改善30。

　　由于潜在的风险和高昂的治疗费用，如何识别对IA/IgG治疗有效的DCM或心力衰竭患者至关重要。Staudt等31研究发现，仅在自身抗体具有心脏抑制特性的DCM患者中免疫吸附治疗能够改善左室功能，而自身抗体没有心脏抑制效应的人群则无效果。Amling等32探讨了如何应用临床、生化以及分子参数来识别对IA/IgG治疗敏感有效的DCM患者。在IA/IgG治疗6个月后DCM患者的LVEF改善（相对值≥20％或绝对值≥5％）被定义为治疗“有效”。与无效者相比，有效者的DCM病程更短，左室舒张期内径更小，自身抗体具有更强的负性收缩性活性（NIA）。有效者和无效者在心肌基因表达特性方面也存在差异，包括氧化磷酸化、线粒体功能障碍、肥厚、泛素-蛋白酶体通路的基因表达。因此，研究者提出在基线时整合自身抗体NIA和心肌组织四类基因的表达水平评分模式能够十分有效地识别IA/IgG治疗有效者和无效者，敏感性和特异性均达％，并且优于单用抗体NIA、基因表达或临床参数评估。

他汀治疗

　　他汀类药物具有多重效应，除了抑制胆固醇合成以外，还包括抑制炎症反应，增加NO生物利用度，保护内皮功能，稳定动脉粥样硬化斑块以及抗氧化特性等。一些临床回顾性研究或观察性研究数据提示，冠心病患者中应用他汀类药物能够降低心力衰竭的发生率或已经发生心力衰竭患者的死亡率。因此，研究者设计开展了两项大型前瞻性、安慰剂对照的他汀干预心力衰竭的临床研究：GISSI-HF研究和CORONA研究。

　　GISSI-HF研究在各种不同病因导致的慢性心衰患者（其中缺血性心衰约占39.8％、扩张型心肌病占34.7％、高血压引起的心衰占17.9％），发现与安慰剂组相比，给予瑞舒伐他汀10mg/天对全因死亡率和心血管原因住院的联合终点无显著影响，对降低因心衰/心血管原因住院次数、心血管死亡等次要终点也均无显著差异33。CORONA研究在老年慢性缺血性、收缩性心衰患者中评估了已达到心衰最优化治疗基础上加用瑞舒伐他汀10mg/天对心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的联合终点的影响，平均随访32.8个月，结果与安慰剂组相比一级终点无显著差异，但因心血管原因住院的次数（P＞0.）和心力衰竭恶化住院次数明显减少（P=0.01）34。对超敏C反应蛋白（hs-CRP）≥2mg/L的亚组（机体存在慢性炎症反应）分析发现，瑞舒伐他汀组心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的联合终点事件较安慰剂组有显著下降（P=0.），因心血管原因住院次数（P＞0.）或因心衰恶化住院的次数（P=0.）均显著减少35。可见，在最优化的治疗基础上，加用他汀可以改善慢性心力衰竭特定人群（如hs-CRP≥2mg/L）的临床预后，其确切疗效需要进一步证实。

　　综上所述，炎症免疫介质可能通过介导对心脏和外周循环的不利效应促进心力衰竭的疾病进展。促炎介质过表达可以模拟多种心力衰竭的表型，包括左室功能异常、左室扩张重构、胚胎基因表达、心肌细胞肥大和凋亡等。与其他神经激素的作用相似，促炎介质代表了另一类参与心力衰竭发展的生物学活性物质，并可能与经典的肾素-血管紧张素系统存在相互作用。

　　基于现有的临床资料，欧洲心脏病学会心衰分会转化研究委员会发布的科学声明认为炎症可能是心衰潜在的治疗靶点，抗炎症治疗在谨慎严格筛选的特定心衰人群中可能获益6。未来的研究需要进一步探索如何应用生物标志物、临床参数或分子生物学手段来识别可能对靶向抗炎或免疫调节治疗有效的特定心力衰竭人群，摸索最佳治疗方案和治疗剂量；针对不同类型和时期的心力衰竭来设计特异性的抗炎治疗方案。尽管目前以炎症免疫介质为靶点的治疗手段或药物对心力衰竭患者是否有效仍存在争议，有待更严谨、科学设计的大型临床试验进一步明确。在传统治疗手段效果不佳或已给予最优化药物治疗病情仍在进展的心力衰竭患者中，抗炎症靶向治疗和免疫调节治疗依然是一种富有前景和希望的新策略。

表1针对炎症机制的心力衰竭患者的随机临床研究

研究

患者

数量

心功能分级

药物

靶点分类

随访

时间

（月）

平均左室射血分数

主要终点

结果

ACCLAIM

Ⅱ~Ⅳ

IMT

DCM,

IHD

10.2

23

死亡或因心血管疾病住院

对死亡或因心血管疾病住院没有影响

ATTACH

Ⅱ~Ⅳ

英夫利昔单抗

DCM,

IHD

7

24

临床综合评分

高剂量下存在有害效应

CORONA

Ⅱ~Ⅳ

瑞舒伐

他汀

IHD

32.8

ns

因心血管死亡、非致死性心梗、中风

对因心血管死亡、非致死性心梗、中风没有影响，降低了心衰患者住院率。

hs-CRP≥2mg/L的亚组心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的联合终点事件显著下降，因心血管原因住院次数或因心衰恶化住院次数均显著减少

GISSI-HF

Ⅱ~Ⅳ

瑞舒伐

他汀

DCM,

IHD

46.8

33

死亡或心血管疾病住院率

对死亡或心血管疾病住院率没有影响

Gullstad等

40

Ⅱ~Ⅳ

IVIG

DCM,

IHD

6

27

心功能分级和左室射血分数

临床症状得到改善，射血分数提高

Gullstad等

56

Ⅱ,Ⅲ

沙利度胺

DCM,

IHD

3

25

左室射血分数、左室容积及临床症状

左室射血分数和心脏重塑得到改善

IMAC

62/

RCT

Ⅰ~Ⅳ

IVIG

DCM

12

25

左室射血分数及临床症状

没有影响

Parillo等

/

RCT

ns

泼尼松

DCM

3

17

左室射血分数

左室射血分数得到改善

RECOVER/

RENAISSANCE

0

Ⅱ~Ⅳ

依那西普

DCM,

IHD

5.7/

12.9

23

临床综合评分、死亡或因心力衰竭住院率

没有影响

Skudicky等

39

Ⅱ,Ⅲ

己酮可可碱

DCM

1

15

心功能分级、运动耐量及左室射血分数

临床症状及左室射血分数得到改善

Sliwa等

28

Ⅱ,Ⅲ

己酮可可碱

DCM

6

24

心功能分级及左室射血分数

临床症状及左室射血分数得到改善

Sliwa等

18

Ⅵ

己酮可可碱

DCM

1

15

临床症状、细胞因子水平及左室射血分数

临床症状及左室射血分数得到改善

Sliwa等

38

Ⅰ~Ⅳ

己酮可可碱

IHD

6

25

心功能分级及左室射血分数

临床症状及左室射血分数得到改善

UNIVERSE

87

Ⅱ~Ⅳ

瑞舒伐

他汀

DCM,

IHD

6.5

29

左室射血分数

对左室射血分数没有影响

修订自：AukrustP,tal.Anti-inflammatorytrialsinchronichartfailur.Hartfailurmonitor6;5(1):2-9.

DCM：扩张型心肌病；IHD：缺血性心肌病；IVIG：静脉注射免疫球蛋白；hs-CRP：超敏C反应蛋白；ns：非特异性。

参考文献（略）

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