心衰国际学院卜培莉教授利钠肽在心衰
在年心力衰竭国际学院济南站活动中，医院的卜培莉教授为我们带来了题为“利钠肽在心衰诊断与治疗中的价值”的精彩报告。
利钠肽在心衰诊断中的价值
中国心力衰竭诊断和治疗指南更改亮点
（1）醛固酮拮抗剂扩大至所有伴有症状（NYHAⅡ～Ⅳ级）心衰者
（2）推荐应用单纯减慢心率的药物伊伐布雷定
（3）增加了急性心衰的内容
（4）CRT的适用人群扩大至NYHAⅡ级心衰患者
（5）推荐应用BNP/NT-proBNP动态监测评估慢性心衰治疗效果
（6）慢性心衰类型名称和诊断标准的修订
（7）提出患者教育、随访和康复治疗的必要性和重要性
提出新理念和新方案
（1）提出心衰标准治疗“金三角”概念
（2）更新和提出实施治疗步骤和路径的具体建议
（3）认为降低心率可能成为心衰和心血管病未来治疗的新靶标
（4）首次提到中药治疗心衰的研究，应重视和加强该领域深入探索
BNP和NT-proBNP如何产生
●研究表明，心脏不仅具有泵血功能，还是一个内分泌腺。目前为止，已经确认有两种多肽由心脏分泌通过心肌细胞拉伸进入血液循环。它们分别是心房利钠肽（ANP）和B-型利钠肽（BNP）。
●ANP主要是由心房分泌，而BNP是由心室分泌的。两种利钠肽的生理生化功能相互依赖。它们是平衡机体水钠代谢和维持血压的主要调控因子。
N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)和BNP同属利钠肽家族。
●心肌细胞受刺激后,产生含个氨基酸的B型利钠肽原前体(pre-proBNP),随后形成含个氨基酸的BNP前体(proBNP),后者在内切酶的作用下裂解为含有76个氨基酸、无生物活性的NT-proBNP和含有32个氨基酸、有活性的B型利钠肽(BNP)。
BNP升高的原因
BNP＆NT-proBNP
NT-proBNP
?无生理活性
?血液半衰期较长(min)
?血浆和血清稳定性好
?清除：肾脏
?肾病病人水平相对高
?BNP的1-10倍
BNP
?有生理作用
?血液半衰期短(22min)
?血浆和血清稳定性差
?清除：C受体、少数肾脏及中性内切酶
?受肾功能影响小
BNP、NT-proBNP检测的临床价值
已有大量基础研究证明，NT-proBNP可以在一下几方面很好地应用于临床。
1.心衰诊断：通过NT-proBNP这样简单的量化检测，可以在症状上可疑的患者中排除非心衰患者；即NT-proBNP是良好的排除试验指标。（使用手册“NT-proBNP与心衰”和“NT-proBNP与急性心衰”）
ACC:AmericanCollegeofCardiology美国心脏病学会
AHA:AmericanHeartAssociation美国心脏学会
TIMI:ThrombolysisInMyocardialInfarction心肌梗死溶栓治疗
AMI:AcuteMyocardialInfarction急性心肌梗死
ACC/AHA/HFSA指南：心力衰竭的管理（更新版）
ACC/AHA/HFSA指南：心力衰竭的管理（更新版）
AHA心衰生物标志物科学声明要点一览
一、心衰的病理生理学
1.神经激素
无症状左室功能障碍患者，血中神经激素水平也会升高；出现心衰症状时，会随严重程度相应升高
2.细胞外基质重构标志物
基质金属蛋白酶（MMP）或其抑制剂（TIMP）水平升高及两者比例的增加均与疾病状态相关
3.炎症介质和氧化应激标志物
细胞因子：这是目前最有效心衰生物标志物，包括促炎症细胞因子肿瘤坏死因子α白介素（IL）-1、IL-6、生长分化因子15（GDF-15）和C反应蛋白（CRP）
心衰患者体内抑制肿瘤形成的基因2（ST2）的浓度升高
半乳糖凝集素-3（gal-3）是心衰患者中的另一种炎症反应标志物
4.肌细胞损伤和应激
即便没有发生急性冠脉事件，心衰患者体内也会释放肌纤维蛋白（例如TnT和TnI）
直接由心肌释放进入循环的BNP及氨基末端NT-proBNP是心脏舒张末期应激的结果
5.其他标志物
MicroRNA很短，调节基因表达的非编码RNA序列
二、评估心衰风险
1.BNP和NT-proBNP的预测价值是最好的，优于ANP
2.肾功能障碍（测量肌酐或血清胱抑素C）是新发心衰的有效预测因子
测量多种新型标志物（ST2、Gal-3、GDF-15和肾功能标志物）可能有助于危险分层
三、诊断生物标志物
1.在呼吸急促患者中，BNP可以准确诊断心衰，临界值pg/ml的敏感性为90%，特异性为76%；除外临界值是＞pg/ml。使用NT-proBNP时，50岁者的阳性临界预测值为pg/ml，50~75岁者为pg/ml，＞75岁者为pg/ml
2.射血分数保留性心衰（HFpEF）患者的利尿钠肽水平升高，但低于HFrEF患者的浓度。诊断HFpEF时，BNP和NT-proBNP的临界值分别为≥pg/ml和≥pg/ml
3.microRNA29a、1、21和a的改变与HFpEF患者的心肌纤维化有关，但并未用作此类患者的诊断或预后标志物
四、慢性心衰预后生物标志物
1.BNP和NT-proBNP升高、NYHA分级、充盈压升高或血流动力学恶化提示心衰患者的临床预后不佳及死亡风险升高。BNP每升高pg/ml与患者的相对死亡风险升高35%相关；可检测的hs-TnI水平可预测患者的2年死亡风险
2.血清ST2没有改善多变量模型对患者鉴别能力
五、急性心衰预后生物标志物
1.在急性失代偿性心衰患者中，测量就诊时的BNP或NT-proBNP和心脏肌钙蛋白有助于明确预后或疾病的严重程度
2.出院前BNP或NT-proBNP能够比基线值或住院期间的BNP百分比变化更有效的预测院后结局
住院管理
在住院的急性失代偿性心衰患者中，治疗后的BNP或NT-proBNP有助于预测预后
RoleofBiomarkersforthePrevention,Assessment,andManagementofHeartFailure:AScientificStatementFromtheAmericanHeartAssociation.
Circulation.Apr26
利钠肽在心衰治疗中的价值
急性心衰早期阶段根据临床情况处理
根据临床状况分类，指南提供了两个流程
急性心衰正性肌力药的应用及左西孟旦的作用机制
Ca2+增敏作用-增加心肌收缩力
ATP敏感性K+通道开放作用-血管扩张
轻度抑制磷酸二酯酶作用
中国心力衰竭诊断和治疗指南.中华心血管病杂志，，42（2）:98
左西孟旦的作用
利钠肽的生理作用
心力衰竭-常用药物对比
重组人脑利钠肽rhBNP(新活素)
重点强调两点：
①起效快，缓解呼吸困难最快2分钟起效；
②不通过肾脏排泄，适用于肾功能不全患者；
新活素药代动力学的有两个特点：一是起效快，临床应用缓解呼吸困难最快2分钟起效，二是不通过肾脏代谢，由于本品具有扩张肾血管、提高肾小球滤过率和有效滤过面积，特别适用于心衰合并肾功能不全者，或速尿耐药患者；
另外说明一点是本品药效半衰期长于药物清除半衰期，停止给药后药效仍持续2-3小时。
新活素的药理作用
新活素的药理作用主要表现在两个方面：一是在失代偿心衰急性期通过均衡扩张血管，利尿排钠，对抗神经激素过渡激活产生的心脏毒作用，迅速降低心脏前后负荷和容量负荷，纠正心衰患者血流动力学紊乱，改善呼吸困难和全身症状体征；新活素没有正性肌力作用和正性心率作用，不增加心肌耗氧量，不诱发心律失常。另一方面，脑利钠肽是天然的抗心脏重塑剂，能直接阻抑心脏组织纤维化基因表达的上调，抑制心肌纤维母细胞合成胶原纤维，促进细胞外基质降解，维持心脏组织弹性，改善僵硬度，逆转左室重塑，到达全面心脏保护作用。
具有里程碑意义的心衰竭治疗药物
VMAC试验（急性心力衰竭的扩血管治疗）
(VasodilatationintheManagementofAcuteCongestiveHeartFailure)
PRECEDENT试验
多巴酚丁胺和脑利钠肽对心脏节律影响的前瞻性随机研究
●这是给药期间24小时心动监测的结果，多巴酚丁胺室性心律不齐发生率明显高于脑利钠肽组。
●该试验有力地证明了脑利钠肽与多巴酚丁胺比较，无致室性心律失常作用，那末对于患者再住院率和远期死亡率作用又如何呢？
(注释：该文献为脑钠肽与多巴酚丁胺比较，室性心律失常发生率的比较性研究)
脑利钠肽-降低6个月死亡率
PROACTION试验-选择性降压作用
急性失代偿心力衰竭门诊初治应用脑利钠肽的前瞻性随机研究
●Proacation的一个重要的结论之一，单列一张幻灯说明BNP的对血压的影响是选择性的，血压较高的病人降低心脏负荷，血压较低的病人不会降低灌注
●个病人在标准治疗的基础上，分别以静脉脑利钠肽或者安慰剂治疗至少12小时。
●Proacation的一个重要的结论之一，单列一张幻灯说明BNP的对血压的影响是选择性的，血压较高的病人降低心脏负荷，血压较低的病人不会降低灌注
●这是副作用方面。那么其他安全性疗效呢？
急性失代偿心力衰竭门诊初治应用脑利钠肽的前瞻性随机研究
新活素治疗急性失代偿性心力衰竭、慢性心力衰竭急性发作的安全性和疗效的例IV期临床试验
IV期临床试验-结论
新活素
●迅速降低患者PCWP，有效改善患者血流动力学
●用药30min起显著缓解呼吸困难，改善全身症状
●与利尿剂合用可显著增加尿量
●显著降低患者NT-proBNP水平，改善治疗及预后
●低血压发生率为1.44%，低于说明书中的1.9%
●不影响患者肾功能，研究观察到降低患者肌酐水平的现象
●本研究的患者再住院率及死亡率均低于报道，值得进一步深入探讨
胡大一,等.中华心血管病杂志,,39(4),-.
ADHERE试验(AcuteDe鍖椾含鍝鍖婚櫌鐧界櫆椋庢墜鏈ソ浠锋牸渚垮疁鐧界櫆椋庢湁鍝簺琛ㄧ幇
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